[发明专利]一种取代二茂铁基二膦均相催化剂配体

说明书

本申请提供一种取代二茂铁基二膦均相催化剂配体式I化合物。更进一步，式I化合物为均相氢化催化剂的金属络合物配体。所述催化剂配体合成简单，后处理方便，易于工业化生产，使用所述催化剂可以取得非常高的活性、生产率以及对映选择性。。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种取代二茂铁基二膦均相催化剂及其合成及应用。

背景技术

取代二茂铁基二膦均相催化剂最早由法国科学家Paul Knochel在Chem. Eur. J.4 (1998) 950-968以及Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 1839-1842报道，并与德古萨-希尔斯股份公司合作于1999年申报了相关催化剂化合物专利US6284925B，其催化剂结构通式如下：

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随着对该配体的不断研究深入，尤米科尔股份公司选择了优化二芳基膦支链的芳环，并于2004年申请了相关化合物的专利CN100410263C。其申请保护的催化剂配体通式如下：

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随着后续尤米科尔股份公司同索尔维亚斯股份公司的合作，一类具有下述特定结构的配体被命名为Mandyphos，并在诸多领域得以应用，相关报道诸如索尔维亚斯总结发表的文章Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 2299–2306；诺华制药的专利CN101516831B。其中Mandyphos通式如下描述：

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Mandyphos在诺华心衰新药诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片Entresto）中扮演催化氢化配体的角色用于中间体IV的合成。诺华制药在专利CN101516831B中报道了使用Solvias公司提供的配体Mandyphos SL-M004-1（也被称为(R)-(S)-NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos）构建手性N-Boc联苯γ氨基酸（CAS号：1012341-50-2；化学名： ((2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸)）的方法，其化学结构式如式IV化合物所示：

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更具体的，诺华制药所使用的配体Mandyphos SL-M004-1，其结构如下式II化合物所示：

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该配体制备过程中需要合成及纯化高活性、高沸点的化合物，二-3,5-二甲基-4-甲氧基苯基氯化磷。生产困难，需要特殊设备及工艺，不利于工业化生产。据奇罗泰克技术有限公司在WO1998054193专利中，实施例8报道，二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的合成过程条件苛刻，最后蒸馏纯化的温度和真空压力分别为210°C和0.2mbar，且收率低，仅为25%。因为二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的纯度直接与配体的纯度相关，而配体的纯度对不对称催化氢化的结果，包括收率和手性选择性，存在重大影响，二（3,5-二甲基-4甲氧基苯基）氯化膦的合成难度，大大升高了该催化剂的制造成本，使得工业化生产的可操作性差，造成了催化剂成本高昂及应用范围的限制。

除了Mandyphos这一类通过改造二芳基膦取代位置获得的新配体，文献Chem.Eur. J. 4 (1998) 950-968和Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 375–384也披露了使用商业便宜易得的二苯基膦作为膦基团，同时改造二茂铁其他位置的配体，如下式I-A, I-B, I-C和I-D。但是这类配体的改造，并未带来较好的催化氢化效果，因此，未得到广泛的应用。

发明内容