[发明专利]小分子化合物奥替普拉在制备增强体液免疫应答的药物中的应用

说明书

本发明公开了小分子化合物奥替普拉在制备增强体液免疫应答的药物中的应用。本发明经研究发现，化学小分子奥替普拉可以增强B细胞正向筛选亲和力成熟过程，具有促进抗体免疫应答的作用。能够用于制备增强体液免疫应答的药物，且奥替普拉已经被FDA批准应用于治疗非酒精性脂肪性肝病的三期临床试验，药物的安全性等方面具有较好的保证。

技术领域

本发明涉及化学药物的新用途技术领域，特别是涉及小分子化合物奥替普 拉在制备增强体液免疫应答的药物中的应用。

背景技术

由B细胞及其产生的抗体介导的体液免疫是获得性免疫应答的重要组成之 一。高亲和力抗体是机体清除病原微生物等致病因素的重要武器，是疫苗发挥 作用的基础。但异常地抗体应答也会导致自身免疫、过敏等免疫失调类疾病。 高亲和力抗体的产生依赖于生发中心(Germinal Center，GC)B细胞的亲和力 正向筛选。

GC在结构上分为“明区”和相邻“暗区”：明区GC B细胞相互竞争滤泡树突 状细胞表面的抗原以及滤泡性辅助T细胞提供的辅助信号；暗区GC B细胞可以 进行快速地分裂和增殖，同时活化诱导的胞嘧啶脱氨酶AID会在B细胞抗原受 体可变区的基因组上随机诱发体细胞高频突变。GC B细胞在暗区和明区之间来 回迁移：那些在明区获得更多抗原B细胞受体(B cell receptors，BCRs)信号和 Tfh细胞辅助信号的GC B细胞再次迁移回到暗区后可以更快地扩增，且进一步 获取更多的突变。最终在明暗两区不断迁移的基础上，表达高亲和力BCR的 GC B细胞会被扩增和筛选出来分化成为记忆性B细胞和分泌高亲和力抗体的浆 细胞。

化学小分子Oltipraz(奥替普拉，结构式如式I所示)，目前已有文献报道Oltipraz在啮齿动物模型中可以抑制癌症形成(Chamoto et.al.，Mitochondrialactivation chemicals synergize with surface receptor PD-1 blockade for Tcell-dependent antitumor activity，PNAS，2017，10.1073/pnas.1620433114)，逆转人类儿童早衰症衰老表型(Kubben et.al.，Repression of the Antioxidant NRF2 Pathwayin Premature Aging，Cell，Volume 165，Issue 6，2 June 2016，Pages 1361-1374)。此外，奥替普拉已经被FDA批准应用于治疗非酒精性脂肪性肝病 的三期临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04142749)。但是，目前尚无 任何将Oltipraz应用于促进抗体免疫应答研究的报道。

发明内容

本发明经研究发现了化学小分子奥替普拉(Oltipraz)在促进抗体免疫应答 中的新应用。

本发明首先提供了小分子化合物奥替普拉在制备增强体液免疫应答的药物 中的应用。所述药物通过增强B细胞正向筛选亲和力成熟过程来增强体液免疫 应答。

本发明又提供了小分子化合物奥替普拉在制备促进抗体亲和力成熟以形成 高亲和力抗体的药物中的应用。

本发明又提供了小分子化合物奥替普拉在制备增强iGB细胞线粒体氧化磷 酸化的药物中的应用。

本发明还提供了一种用于增强体液免疫应答的药物，活性成分为小分子化 合物奥替普拉。

优选的，所述的药物，剂型为注射剂。更优选的，所述的药物，还包括用 于溶解小分子化合物奥替普拉的助剂。更优选的，所述的药物，还包括缓冲液。

本发明经研究发现，化学小分子奥替普拉可以增强B细胞正向筛选亲和力 成熟过程，具有促进抗体免疫应答的作用。能够用于制备增强体液免疫应答的 药物，且奥替普拉已经被FDA批准应用于治疗非酒精性脂肪性肝病的三期临床 试验，药物的安全性等方面具有较好的保证。