[发明专利]一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途

说明书

本发明涉及一类取代的4‑脲基嘧啶类化合物及其用途，进一步涉及包含所述取代的4‑脲基嘧啶类化合物的药物组合物及其用途；所述取代的4‑脲基嘧啶类化合物或药物组合物可抑制IDH2。本发明提供下式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有良好的IDH2抑制活性，具有较好的临床潜在应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途，具体涉及具有异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)抑制剂作用的4-脲基嘧啶类化合物、组合物和用途。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶家族包括三个成员：依赖NADP胞质的IDH1,依赖NADP线粒体的IDH2,依赖NAD的线粒体IDH3，它们是三羧酸循环的限速酶，借助辅助因子NAD+和NADP+催化异柠檬酸的氧化脱羧生成α-酮戊二酸。

IDH突变与多种癌症相关，例如神经胶质瘤、急性髓性白血病等，IDH的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键氨基酸残基或附近，研究表明存在于癌细胞的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH依耐性还原为2-羟基戊二酸的能力，IDH突变导致的高水平2-HG的生成从而促进癌症的形成和发展。

目前已有2个以IDH为靶点的药物上市，分别为2017年8月1日由Celgene/AgiosPharmaceuticals上市的世界第一款IDH抑制剂(IDH2)enasidenib和2018年7月20日由Agios Pharmaceuticals上市的IDH抑制剂(IDH1)ivosidenib。然而目前IDH抑制剂对各IDH亚型存在选择性差、稳定性差、生物利用度低，或毒副作用较大等问题，限制了该类抑制剂的广范运用。

因此，研究和开发具有良好的IDH抑制活性，适于药用的IDH抑制剂具有较大的社会意义和经济效益。

发明内容

为了改善上述问题，本发明提供了一种如式I所示的4-脲基嘧啶类化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为取代的

各R1a独立地为O、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；

各R1_b独立地为＝CH2、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；

R₂为取代或不取代的苯环或芳杂环、或由1-2个杂原子组成的取代或不取代的非芳杂环，所述非芳杂环为四元环、五元环、六元环；

所述芳杂环是指含1-2个杂原子的5元或6元芳杂环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；

所述非芳杂环的杂原子各自独立地选自O、S或N。

根据本发明示例性的实施方案，所述R1为

根据本发明示例性的实施方案，所述R2的取代基为(C1-4烷基)-C(＝O)-、氟、氯、羧基、氧、C1-4烷基、C1-C4的烷氧基或NH2-C(＝O)-中的一种或2种。

根据本发明示例性的实施方案，所述芳杂环为

所述非芳杂环为

作为实例，所述的化合物I可为如下任一化合物：