[发明专利]一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤纳米药物及其制备方法与应用，脑缺血是对人类威胁最大的脑血管疾病，尽早建立再灌注会导致氧化损伤、炎症反应以及随后的兴奋毒性细胞死亡；本发明利用多巴胺在碱性的条件下被氧化形成多巴胺醌，而多巴胺醌进一步氧化形成具有超分子结构的聚多巴胺纳米粒子，形成的粒子表面光滑圆整,球形度较好，粒径分布较均匀,且在溶液中保持良好的分散状态，通过体外和体内实验，聚多巴胺纳米粒子证明了它的生物安全性，通过应用于脑缺血模型，表明其可减轻脑缺血再灌注损伤，抑制炎症反应，抑制NF‑κB信号通路的活化、抑制小胶质细胞的过度激活，具有抑制脑部炎症反应和减轻脑缺血再灌注损伤的潜力。

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤纳米药物及其制备方法与应用，属于药物制备领域。

背景技术

脑卒中是一组急性脑循环障碍所致的局部或全面性脑功能缺损综合征，每年造成约620万人死亡，是全世界第2位致死原因、首位致残原因。脑卒中分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中。缺血性脑卒中又称脑梗死，是脑卒中主要的表现形式，约占70～80％。TOAST分类系统将其分为大动脉粥样硬化性卒中、心源性脑栓塞、小动脉闭塞性卒中(腔隙性卒中)、其他明确病因型脑卒中和不明原因型脑卒中。出血性脑卒中又称颅内出血，虽然发病率低于缺血性脑卒中，但是预后差，其致残率和病死率均高于缺血性脑卒中，可发生于血压出现剧烈波动时。对于缺血性脑卒中的首要治疗原则是尽早重建血液再灌，恢复脑部的血氧供应，使缺血脑组织重新获得营养物质供应，同时将有害的代谢产物清除掉。但脑缺血后再灌注可加重缺血脑组织的病理损害，使病情恶化，这种现象被称为脑缺血再灌注损伤(CerebralIschemia-Reperfusion Injury,CIRI)。针对CIRI的病理机制，世界各国的科技工作者进行了广泛而深入的研究，提出了能量代谢障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、线粒体损伤、一氧化氮大量合成、炎症损伤、氧化应激、多巴胺和神经细胞凋亡等一系列学说；其中氧化应激损伤是近些年来研究的热点。当机体遭受有害刺激时，机体内产生的活性氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)介导的抗氧化防御和氧化损伤之间的平衡被打破，ROS在机体或细胞内蓄积，引起机体组织细胞的氧化损伤过程即为氧化应激。氧化损伤以及随后继发的炎症反应以及兴奋毒性细胞死亡，不仅严重影响神经元的修复和功能恢复，而且还会导致使更多的组织损伤和出血转化。缺血/再灌注后活化的小胶质细胞和星形胶质细胞增加了促炎细胞因子的分泌，进一步加重了血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的破坏，随后循环白细胞迁移至受伤部位。这些失调的中性粒细胞可能释放促炎性细胞因子，蛋白酶和活性氧(ROS)，继续引起组织损伤和功能障碍。因此，消除促炎细胞因子和活性氧以减少组织损伤可能是脑卒中的重要治疗手段之一。

由于溶栓取栓治疗时间窗较窄以及部分地区医疗条件的限制，仅有部分急性缺血性脑卒中患者可以接受溶栓取栓治疗，因此神经保护治疗有了更为广泛的前景和重大的意义。目前主要的神经保护药物包括了自由基清除剂、钙离子通道阻断剂、谷氨酸受体拮抗剂、镁剂、 GABA受体激动剂、细胞膜稳定剂、神经节苷脂类药物等等。然而2018年的ASA/AHA指南并没有推荐使用神经保护剂，因为到目前为止，没有足够的证据来证明它们能改善缺血性中风后的临床转归。不过在实际的应用中，一些神经保护剂确实显示了它们在减轻氧化应激、扩张缺血区小动脉、促进患者康复等方面的作用。由多巴胺的自聚合反应而产生的聚多巴胺纳米颗粒(PDA NPs)具有许多独特的化学特性，在纳米医学领域引起了广泛的关注。聚多巴胺作为黑色素的主要成分，由于出色的生物相容性和生物可降解性，已广泛用于药物输送，分子成像和癌症治疗。更重要的是，由于其结构中具有丰富的酚羟基，因此PDA具有出色的清除自由基的能力，并已被用作抗炎药来治疗包括急性腹膜炎和急性肺损伤在内的急性炎症性损伤。先前的研究已经证明PDA纳米颗粒可以降低ROS的水平并改善急性炎症，因此我们考虑是否将PDA应用于保护脑缺血再灌注损伤，并探究其与氧化应激和NF-κB信号通路等的作用关系。鉴于聚多巴胺纳米粒子出色的生物相容性和生物可降解性，倘若能进一步应用于脑血管疾病的治疗当中，将可能给该类患者的康复带来更多受益。

发明内容