[发明专利]一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途

说明书

本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽，其模板氨基酸序列结构为：X‑(Linker)‑CONH‑IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS‑CONH₂。本发明还提供了上述的多肽在制备用于治疗新冠肺炎病毒的药物中的用途。本发明还提供了上述的多肽在制备用于阻断新冠肺炎病毒进入人体细胞中的药物中的用途。本发明的多肽分子通过与刺突蛋白相互结合，阻断病毒通过与人体ACE2结合进入人体。通过荧光偏振检测等实验，证实本发明的多肽可以很好的结合刺突蛋白RBD区域，并产生阻断病毒侵染过程的作用。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及一种多肽，具体来说是一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途。

背景技术

2019年末以来，新型冠状肺炎病毒以其极强的传染性，在短时间内造成全球造成大流行，其感染和死亡人数远超非典型肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等由其它种类冠状病毒引起的流行病。3月11日，WHO宣布新冠“全球大流行”(Pandemic)。瑞德西韦在日本被批准用于治疗感染新型冠状病毒的患者。在日本以外，瑞德西韦是一种尚未获批的在研药物。美国食品药品监督管理局授予瑞德西韦紧急使用授权(EUA)，用于治疗新型冠状病毒肺炎重症住院患者；该授权是临时性的且不取代正式的新药申请提交、审查和审批程序。迄今为止，还没有获得靶向新冠肺炎病毒的特效药物。

包括SARS-CoV，MERS-CoV等不同种类的冠状病毒的刺突蛋白(也称作S-蛋白，spike protein)在病毒进入细胞和造成感染中的核心作用，一直以来是开发治疗冠状病毒感染的疫苗以及特效药物的理想靶标。它们均是结构类似的三聚体。疫情爆发之前，本领域学者已经通过解析复合物的结构(PDB ID,4KR0)，目前明确MERS-CoV的S蛋白受体结合区域RBD(Receptor-Binding Domain)对细胞DPP4(dipeptidyl peptidase 4)的识别作用对于病毒进入细胞和启动感染起着重要作用，因而成为靶向MERS-CoV的特效药的研发的重要靶标区域。

自从2003年SARS疫情爆发以来，人们关注的针对冠状病毒的特效治疗性药物主要集中在两类：小分子药物(small molecules)、蛋白类药物(Proteinic drug)。而这两类治疗性药物由于其自身生物物理性质的局限性，并不能有效覆盖这所有已确证的重要分子靶点。

而多肽类药物则是另一类引起人们广泛关注和兴趣的靶向分子。与小分子不同，多肽类分子对于靶点有较高的结合力与选择性，相对于小分子类药物具有更小的脱靶效应。而多肽在体内的代谢产物为氨基酸，最大限度地降低了毒性和生物不相容性。传统的多肽类药物由于氨基酸残基数目有限，无法有效形成稳定的二级结构，在生理溶液中有很高自由度并呈无规则线性状态，不仅降低了其特异性，同时容易被蛋白酶所降解。并且多肽类药物的细胞膜穿透能力一般较差。通过化学手段修饰多肽将其稳定成为有二级结构的构象，不仅能够增加其对蛋白酶的稳定性，还有可能增强多肽的细胞膜穿透能力，理论上能够通过降低多肽与靶点结合时的熵变从而提高多肽与靶点的结合能力。

通过各种化学修饰手段，将参与多种蛋白-蛋白相互作用的二级结构单元提取出来进行修饰，不仅通过稳定他们的二级构象来模拟原始蛋白质的相互作用，更重要的是通过修饰可以使得这些蛋白质二级结构单元具备穿透细胞膜的能力，进而靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途，所述的这种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽及其用途要解决现有技术中的药物对于治疗新冠肺炎疾病的效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种靶向新冠肺炎病毒刺突蛋白的稳定多肽，其氨基酸序列结构为：X-(Linker)-CONH-IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS-CONH₂。

X代表不同的标记基团，可以是荧光素(Fam)，也可以是生物素(Biotin)或者是乙酰基(Ac)。