[发明专利]7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法

权利要求书

1. 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成

以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料与N,N-碳酰二咪唑发生缩合反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺；

第二步：（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成

5-氟-2-甲基苯甲酰胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应，得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；

第三步：7-氟异喹啉-1-醇的合成

（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在叔丁醇钾中发生环化反应，得到7-氟异喹啉-1-醇；

第四步：1-溴7-氟异喹啉的合成

7-氟异喹啉-1-醇与三溴氧磷发生溴代反应，得到1-溴7-氟异喹啉；

第五步：7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯的合成

1-溴7-氟异喹啉在CO条件下发生插羰反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯；

第六步：7-氟异喹啉-1-羧酸的合成

7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生酯的水解反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸。

2.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第一步的具体合成步骤如下所示：

将5-氟-2-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，加热至35℃，分批加入N,N-碳酰二咪唑，反应1 h，加入氨水，35℃反应2 h，冷却至室温，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第二步的具体合成步骤如下所示：

将5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于四氢呋喃，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流2 h，除去溶剂，残余物用环己烷重结晶得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。

4.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第三步的具体合成步骤如下所示：

将（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾加热至120℃反应2 h，除去溶剂，残余物倒入水中，用1 N盐酸调制pH=5，抽滤干燥得到7-氟异喹啉-1-醇。

5.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第四步的具体合成步骤如下所示：

将7-氟异喹啉-1-醇和乙腈混合，加入三溴氧磷，反应液加热到回流反应2 h，旋蒸除去溶剂，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子得到1-溴7-氟异喹啉。

6.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第五步的具体合成步骤如下所示：

将1-溴7-氟异喹啉、1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇混合密封，CO加压0.8 MPa，75℃反应8 h，旋干，柱层析纯化得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯。

7.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第六步的具体合成步骤如下所示：

将7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，反应1 h，旋去甲醇，10%盐酸调 pH至4-5，抽滤固体，得7-氟异喹啉-1-羧酸。