[发明专利]α-芋螺毒素肽LvID和LvIB、其药物组合物及用途

说明书

本发明属于生物和医药领域，涉及α‑芋螺毒素肽LvID和LvIB、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及一种分离的多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NOs:4‑5和SEQ ID NOs:7‑12中任一序列所示。本发明的多肽能够特异性地阻断α7乙酰胆碱受体(nAChRs)，对α7 nAChRs具有高选择性强阻断活性，具有用于制备预防和/或治疗与α7 nAChRs相关疾病的药物的潜力。

技术领域

本发明属于生物和医药领域，涉及α-芋螺毒素肽LvID和LvIB、其药物组合物及用途。具体地，本发明涉及一种新的α-芋螺毒素肽LvID和LvIB，以及LvIB的突变体。

背景技术

烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是细胞膜上的五聚体变构蛋白，属于配体门控离子通道，介导众多中枢和外周神经系统、以及免疫系统等的生理功能(Zoli M,Pucci S,Vilella A,Gotti C.Neuronal and Extraneuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors.Current neuropharmacology 2018；16:338-349.Fujii T,Mashimo M,Moriwaki Y,Misawa H,Ono S,Horiguchi K,Kawashima K.Expression and Function ofthe Cholinergic System in Immune Cells.Frontiers in immunology 2017；8:1085.)，包括学习、记忆、应答、镇痛和运动控制等。nAChRs激活多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺、γ-氨基丁酸等多种神经递质的释放，具有重要的生理功能和临床意义(Giribaldi J,Dutertre S.α-Conotoxins to explore the molecular,physiological andpathophysiological functions of neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Neurosci Lett.2017Dec 2.pii:S0304-3940(17)30972-2.)。

nAChRs由不同的α和β亚基组装成很多种亚型，肌肉型乙酰胆碱受体由5个亚基构成，含2个α1亚基，1个β亚基，1个δ亚基和1个γ或ε亚基，γ或ε亚基取决于其是否为胎儿或成体的乙酰胆碱受体。哺乳动物神经型nAChRs亚型比肌肉型nAChRs复杂得多(Bertrand D,Terry AV,Jr.The wonderland of neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Biochemical pharmacology 2018；151:214-225.)，至少有8种α亚基、3种β亚基，分别为α2-α7,α9，α10(在雏鸡中存在α8)，以及β2-β4。其中α2、α3和α4可以分别同β2或者β4结合，形成功能性受体，比如α2β2、α3β2、α2β4等。此外，α7和α9可以形成同源多聚体。

每种亚型都有截然不同的药理学特征，这些亚型是筛选诊断和治疗一大类重要疾病药物的关键靶点，如疼痛、成瘾、炎症、帕金森病、抑郁、痴呆、癌症等(Rollema H,Bertrand D,Hurst RS.Nicotinic Agonists and Antagonists.2014.Hone AJ,McIntoshJM.Nicotinic acetylcholine receptors in neuropathic and inflammatorypain.FEBS letters 2018；592:1045-1062.)。至今对乙酰胆碱受体各种亚型的精细结构和功能知之甚少，对于与各个受体亚型相关的诸多疾病还没有对症治疗的特效药物，其发病机理也不清楚。因而，急需发现能区分各个亚型的分子探针或工具药，这将有助于各个亚型结构与功能的研究、、揭示与各个亚型相关的疾病的发病机理，以及治疗新药的研发。