[发明专利]一种长效GLP-1拮抗剂

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种长效GLP‑1拮抗剂。本发明所述长效GLP‑1拮抗剂，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物用于高胰岛素血症低血糖症和术后低血糖症的治疗。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种长效GLP-1拮抗剂。

背景技术

胰岛素是机体所分泌用于控制高血糖的主要生理激素，胰岛素分泌的异常增加可导致严重的低血糖症，该病可导致严重的并发症，包括癫痫发作、脑损伤和昏迷。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种胃肠道激素，在餐后从肠道L细胞释放出来。GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在术后低血糖症患者中，GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。

在美国，每年大约有15-20万人会进行减肥外科手术，同时欧盟也有10万多例。据估计，在美国和欧盟分别有3万和2.5万例术后低血糖症患者。随着治疗肥胖及相关并发症的减肥外科手术数量的增加，经历术后低血糖症的患者人数也在增加，其症状通常发生在术后一年或多年后。术后低血糖症在不同的患者身上会出现不同程度的疾病变化，重度低血糖会导致神经低血糖症(精神状态改变、意识丧失、癫痫发作、昏迷)，并且无法通过调整饮食对其进项改善。重度术后低血糖症严重影响患者的生活质量。目前还没有被批准治疗术后低血糖症的方法。

Avexitide是一种31个氨基酸的肽，选择性地靶向和阻断GLP-1受体，使胰岛素分泌正常化，从而减少餐后低血糖，是一种术后低血糖症的新型治疗方法。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在术后低血糖症患者中，GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。

由于Avexitide在体内半衰期短，患者每天需要大剂量用药，患者顺应性差，临床费用高。本发明的目的就是为患者提供长效的GLP-1拮抗剂，减少给药频率，降低患者费用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种长效GLP-1拮抗剂，其半衰期可达9.2h。

本发明提供了式II所示的保护基；

-AA1-AA2(R1)-AA3(R2)-AA4

结构II

其中，AA1为PEG_m1(CH₂)_m2CO-，或为不存在；

m1为1至10的整数；

m2为1至5的整数；

AA2不存在时，AA3为Cys；

AA3不存在时，AA2为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；

AA4为NH₂，或为OH；

R1为丁二酸胆固醇单酯，或为2-胆固醇乙酸，或为2-胆固醇丙酸，或为3-胆固醇丙酸，或2-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇异丁酸，或为3-胆固醇丁酸，或为3-胆固醇异丁酸，4-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇异戊酸，或为3-胆固醇戊酸，或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7-胆固醇庚酸，或为2-胆固醇辛酸，或为8-胆固醇辛酸，或为HO₂C(CH₂)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH₂)n4CO)n5-；

其中：n1为10至20的整数；

n2为1至5的整数；

n3为1至30的整数；

n4为1至5的整数；

n5为1至5的整数。