[发明专利]哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用及抗缺血的主要机制，通过采用MCAO脑缺血再灌注损伤动物模型评价哌唑嗪的对缺血性脑卒中治疗效果，证实(1)哌唑嗪具有治疗缺血性脑卒中的作用，且与临床用药丁苯酞相比，能更大程度的改善脑梗死灶；(2)哌唑嗪主要通过减轻氧化应激损伤的程度、改善炎症反应及抑制细胞死亡等途径达到抗脑缺血再灌注损伤的作用。具体提供了哌唑嗪在制备治疗脑血管疾病中的应用。尤其是在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用。

背景技术

脑卒中又称脑血管意外，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管破裂或因血管阻塞而引起脑卒中损伤的一种疾病，是引起我国三大死亡疾病之一，其特点是发病率高、死亡率高和致残率高，严重威胁着人民的身体健康。脑卒中除了威胁患者的健康，还造成了沉重的经济负担。国内每年死于脑卒中人数高达190万，而且随着人口老龄化的加剧，缺血性脑卒中的发病率逐年上升。脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占全部脑卒中的80％。缺血性脑卒中发生的最常见原因是脑部血管内壁上有小栓子，脱落后导致动脉-动脉栓塞而发生卒中，也可由颈内动脉或椎动脉狭窄和闭塞而形成梗死灶。脑缺血发生时十分危险，即使度过危险期也会留下各种各样的后遗症，严重者可致残。在有效时间窗内重新恢复或开通病变血管，实现缺血脑组织的再灌注是缺血性脑卒中急性期治疗的重要措施。目前临床上最常用的治疗方法是溶栓治疗，最终目的是开通血管，实现缺血脑组织再灌注。但是其缺点是受溶栓时间窗的限制，对于来不及接受溶栓治疗的患者来说，只能选择药物治疗来降低其神经功能损伤。缺血性脑卒中的治疗药物包括降纤药物、抗凝药物、抗血小板聚集药物和神经保护药物，但由于其单成分、单靶点等自身局限性会导致出血、脑水肿等副作用的产生，目前为止临床上还没有一种药物取得公认的确切疗效。

脑缺血再灌注损伤具有复杂的发生机制，大量研究表明，脑缺血再灌注损伤主要与氧化应激损伤、炎症反应、兴奋性氨基酸、钙超载、脑水肿和细胞死亡等有关。其中氧化应激在缺血再灌注损伤的发病机制中起着重要的作用，缺血再灌注损伤是自由基连锁反应激化，可导致脑组织和血清中脂质过氧化物水平的迅速升高和临床症状明显加重，造成严重的迟发性神经功能损害。

哌唑嗪是为拮抗α-肾上腺素能受体的口服血管扩张剂，1976年起用于治疗高血压。哌唑嗪在高血压和充血性心力衰竭患者中的血流动力学效应是由于其周围血管的扩张作用。哌唑嗪在血管系统的作用，开始时是对α-肾上腺素能受体远端血管平滑肌的直接影响、磷酸二酯酶的抑制、或由于多巴胺β羟基化酶的抑制而导致神经递质的合成减少。然而这些效应是在哌唑嗪浓度为10^-3至10^-4M时出现，而其在患者中的有效血浆浓度仅为10^-7至10^-8M。哌唑嗪在合适的临床浓度时，其作用机制主要是血管突触后α血肾上腺素能受体的竞争性阻滞(参见文献Colucci WS，朱瑞珍，吾柏铭.柏铭肾上腺素能受体阻滞剂哌唑嗪治疗高血压和心力衰竭及其潜在的新用途[J].国外医学.心血管疾病分册，1983(04):205-209.)。胡国钧等研究发现哌唑嗪对变异型心绞痛也有一定的疗效(胡国钧.哌唑嗪的药理及临床应用[J].新药与临床，1985(02):83-85.)曲申宁研究发现哌唑嗪也可以作为对重大手术后老年病人尿闭症的预防性治疗，但不能用于已采用导尿管的病例(曲申宁.哌唑嗪的新用途[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册，1989(01):62-63.)。另外，哌唑嗪还被用于治疗前列腺肥大症。