[发明专利]吡唑基酮类衍生物及其制备方法和调控钙离子释放活化钙离子通道的用途

说明书

本发明提出了一种如式Ⅰ或式Ⅱ所示结构式的吡唑基酮类衍生物或其药用盐；其中，R＝Ph、Ar、C_nH_2n+1、3‑10元单环状杂环基、5‑10元杂芳基，n＝1‑7。所述吡唑基酮类衍生物或其药用盐用于制造治疗与细胞中调控CRAC离子通道相关的炎症或免疫病变的药物。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种吡唑基酮类衍生物及其制备方法和调控钙离子释放活化钙离子通道的用途。

背景技术

发炎是一种保护哺乳动物免在病原菌侵害的机制。然而，虽然暂时性的发炎是保护哺乳动物免在感染所必要的，但无控制的发炎却会引起组织伤害，是许多疾病的潜在原因。发炎主要是由抗原与T-细胞抗原受体结合所引起的。与T-细胞结合的抗原会使得钙经由钙离子通道如：Ca²⁺-释放-活化Ca²⁺通道(CRAC)流入细胞。流入的钙离子进而引发信号级联放大，这种信号级联放大会造成这些细胞活化及以细胞因子(cytokine)产生为特性的发炎反应。

白介素2(IL-2)为一种由T-细胞感应到钙离子流入细胞时所分泌的细胞因子。IL-2调节免疫系统中许多细胞的免疫效应。例如：其是T-细胞增生时所必要的强大的促T-细胞分裂剂，可促使细胞循环由G1发展成S期；其可刺激NK-细胞生长；及其可作为B-细胞的生长因子，并刺激抗体合成。IL-2虽然适用在免疫反应，但仍会引起多种问题。IL-2会伤害血脑障壁(blood-brain barrier)与脑血管的内皮。所述效应可能是造成IL-2疗法中所出现的神经精神性副作用(neuropsychiatric side effect)的潜在原因，所述副作用如：疲劳、定向障碍和抑郁。其也改变神经元的电生理行为。

由于其会影响T与B-两种细胞，因此IL-2为免疫反应重要的中心调节剂。其在免疫反应、肿瘤追踪及造血上扮演重要角色。其也影响其它细胞因子的生产，诱发IL-1、TNF-α与TNF-β分泌，及刺激周边白血球中IFN-γ的合成。

无法产生IL-2的T-细胞变得无活性(无能力(anergic))。这种情况会使它们对将来可能接受的任何抗原性刺激具有潜在惰性。因此，可抑制IL-2产生的制剂即可用在免疫抑制或用在治疗或预防发炎与免疫病变。此方法已通过使用免疫抑制性药物在临床上得到证实，所述免疫抑制性药物如：环孢素、FK506与RS61443。尽管在观念上已证实，但抑制IL-2产生的制剂仍不够理想。姑且不论其它问题，单就效力上的限制及不期望的副作用(包括随剂量变化的肾毒性与高血压)就已经限制其用途。

许多自体免疫疾病中也涉及IL-2以外的其它促炎细胞因子(proinflammatorycytokines)的过度生产。例如：白介素5(IL-5)为一种可提高嗜酸性白血球(eosinophils)生产的细胞因子，会在气喘病中增加。IL-5过度产生与气喘的支气管粘膜中嗜酸性白血球累积有关，成为过敏性发炎的特征。因此，气喘及其它涉及嗜酸性白血球累积的炎症患者将可因发展出抑制IL-5产生的新药物而受益。

已知白介素4(IL-4)与白介素13(IL-13)为出现在发炎性肠部疾病及气喘中的平滑肌过度收缩的媒介体。因此，气喘及发炎性肠部疾病患者将可因发展出抑制IL-4与IL-13产生的新药物而受益。

粒性细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)为粒性细胞是与巨噬细胞是族群成熟的调节剂，是发炎与自体免疫疾病的关键因子。已发现，抗-GM-CSF抗体可减轻自体免疫疾病。因此，发展抑制GM-CSF产生的新药物将可使发炎或自体免疫疾病患者受益。

因此仍旧需要一种可克服目前用在免疫抑制或用在治疗或预防炎症及自体免疫疾病的药物的一项或多项缺点的新药物。新药物所需的性质包括对抗目前无法治疗或治疗能力差的疾病或病变的效力、新的作用机制、口服的生物利用度和/或降低的副作用。

发明内容