[发明专利]一种加米霉素的合成方法

说明书

本发明公开了一种加米霉素的合成方法，以9‑脱氧‑8a‑氮杂‑8a‑高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9‑脱氧‑8a‑氮杂‑8a‑高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素；本发明的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0％以上，并且反应过程温和，能够实现工业化大生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体说是一种加米霉素的合成方法。

背景技术

加米霉素是一种半合成十五元氮杂大环内酯类抗菌药物，通常用于预防和治疗溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌等病原菌引起的牛呼吸系统疾病；加米霉素用于食用动物，具有抗菌谱广，抗菌活性强，单次给药，半衰期长，吸收快，生物利用度高，低残留等优点，符合我国兽药发展趋势，具有良好的临床应用价值和广阔的市场前景。

目前加米霉素的合成一般是以脱氧氮杂红霉素为反应底物，采用不同的方法引入丙基，但是现有的方法均有各种各样的问题，如：

Heck等人用四(三苯基膦)钯为催化剂，三乙胺为缚酸剂，用乙酸烯丙酯与9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A发生取代反应后生成，经过钯碳加氢还原最终得到加米霉素(EP0508699A)，但是制备过程中使用昂贵重金属催化剂，而且收率低，产品成本高；

加米霉素及中间体的合成与抑菌活性研究(江志尧)报道了以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为反应底物，与溴丙烷反应，得到含量为63.87％加米霉素，该方法的主要问题是产品纯度低，杂质多，纯化难度高；

Z·门德斯以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为反应底物，与丙醛为丙基化试剂，采用钯炭或者铂炭催化，20bar氢气压力下还原得到含量为88％加米霉素，但是该制备过程使用昂贵重金属从催化剂，高压反应，得到加米霉素纯度中等；

加米霉素的合成与工艺路线研究(于丽佳)报道了9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在醇类溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠为还原剂，用醋酸调节反应液的pH＝7～8，反应完后，需要将反应液pH调至酸性，使生成硼酸酯类杂质转化成加米霉素，调成碱性，得到加米霉素，收率38％，但是该方法产品收率低，杂质高，生产成本高；

CN105646618A报道了9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，氢硅烷为还原剂，有机锡或者无机锡为催化剂，得到加米霉素，收率约85％，该方法不足之处：锡试剂属于高毒性物质，而且反应完后处理复杂，废液毒性大，难处理；

CN103554201A报道了以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和丙醛反应后再滴加吡啶硼酸得到加米霉素粗品，然后将粗品溶于甲基叔丁基醚，滴加三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，但是该方法的还原反应很容易产生加米霉素硼酸酯类杂质，需要在低温(-5～5℃)下进行，并且后处理工艺复杂，限制了其大规模生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种加米霉素的合成方法。

一种加米霉素的合成方法，包括：在室温下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。

优选的，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。

优选的，所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。

优选的，所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷，吡啶硼烷；其中最优硼类还原剂为氰基硼氢化钠。