[发明专利]一种酶催化制备氟伐二醇的方法

说明书

本发明涉及一种酶催化制备氟伐二醇的方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的选择性差的问题，提供一种酶催化制备氟伐二醇的方法，该方法包括在弱碱性物质存在的条件下，使在供氢体和固载后的羰基还原酶的作用下将式Ⅰ化合物氟伐醇酮通过酶法反应转化为产物式Ⅱ化合物氟伐二醇；固载后的所述羰基还原酶的序列如SEQ ID NO.1所示。本发明能够极大的提高了手性选择性的反应效率，减少了副产物的产生，且产物手性纯度高的效果。

技术领域

本发明涉及一种酶催化制备氟伐二醇的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氟伐二醇作为氟伐他汀的主要中间体，其合成是必不可少的，但是目前主流的合成方法还是化学合成法，如中国专利申请(公开号：CN 1978428A)主要用氟伐主环作为原料经和乙酰乙酸叔丁酯、氢化钠、丁基锂反应合成氟伐醇酮，然后，氟伐醇酮再先经过硼氢化钠、二乙基甲氧基硼烷还原环合，在经过双氧水氧化水解的到氟伐二醇。然而，该传统化学方法制备氟伐二醇工艺繁琐，成本高，危险系数高等缺点。因此，研究反应温和且成本低，工艺简单的酶催化工艺是非常有必要的。

又如中国专利申请(公开号：CN 1687032A)公开的一种以氟伐主环为原料来合成相应的氟伐二醇。同样是采用化学合成的方式进行，且工艺路线长且成本高和选择性不高的问题，存在产物构型分离难。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种酶催化制备氟伐二醇的方法，解决的问题是如何提供采用酶法合成且产物手性选择性高。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种酶催化制备氟伐二醇的方法，该方法包括以下步骤：

在弱碱性物质存在的条件下，使在供氢体和固载后的羰基还原酶的作用下将式Ⅰ化合物氟伐醇酮通过酶法反应转化为产物式Ⅱ化合物氟伐二醇；

固载后的所述羰基还原酶的序列如SEQ ID NO.1所示。

通过上述的羰基还原酶进行酶催化作用于底物，且通过将羰基还原酶进行固载后，在弱碱性条件下能够使对底物的转换具有高选择性，也就是说极大的提高了手性选择性产物的合成，且反应效率高，使得到本发明的产物具有手性选择性高，也减少了副产物的产生，产品手性纯度高，能够有效避免了不同产物构型导致的分离难的缺陷，能够使产品纯度达到99％以上，且其ee值也能够达到99.5％以上；同时，由于采用羰基还原酶进行酶法反应，使反应条件温和，更易于操作，且所采用的原料成本低，反应的安全性高，更有利于实际生产操作，这里的羰基还原酶可直接通过购买得到，也可以根据本发明的SEQ ID NO.1所示的序列按照一般的方法得到。

在上述酶催化制备氟伐二醇的方法中，作为优选，所述固载后的羰基还原酶采用硅藻土作为载体进行固载。能够很好的将羰基还原酶进行吸附固载，且也能够保证羰基还原酶的活性，具有高反应选择性的特性。更进一步的讲，所述固载后的羰基还原酶具体采用以下方法得到：

将羰基还原酶和硅藻土加入醚类溶剂中进行混合充分后，过滤，收集滤饼进行冻干后，得到相应的固载后的羰基还原酶。通过采用硅藻土进行固载后，能够极大的提高羰基还原性的催化活性，大大的提升转化过程中的产物手性选择性，具有反应效率高的优点。同时，由于采用硅藻土对羰基还原酶进行固载，能够提高酶的重复利用，实现多次套用的优点，且重复利用后也能够保证手性选择性和转化率的效果。作为更进一步的优选，所述混合充分后还包括加入海藻酸钠和水进行搅拌混合，再进行过滤处理。通过硅藻土固载后且在过滤处理之前，再采用海藻酸钠进行包埋处理，能够有效的避免出现羰基还原酶的固载脱落的现象，更好的提高固载后的酶的利用率，也大大的降低了生产成本，且经过包埋处理也能够提高酶催化还原的手性选择性，提高反应效果。更进一步的优选，所述硅藻土与羰基还原酶的质量比为1：1.2～1.5。最好使上述海藻酸钠与羰基还原酶的质量比为1：3～4。具有更好的包埋效果。