[发明专利]Hsp90作为制备预防与治疗类固醇糖尿病药物的用途

说明书

本发明涉及一种Hsp90作为制备预防与治疗类固醇糖尿病药物的用途。本发明发现Hsp90抑制剂17‑DMAG、广谱HDAC抑制剂TSA和HDAC6抑制剂Tubacin能抵消地塞米松对GSIS的抑制和对NYP和SSRT3基因表达的促进作用，证实了Hsp90是预防与治疗类固醇糖尿病的潜在靶点。

技术领域

本发明属于预防与治疗类固醇糖尿病药物领域，特别涉及一种Hsp90作为制备预防与治疗类固醇糖尿病的药物的用途。

背景技术

长期暴露于过量的外源性或内源性糖皮质激素(GCs)通常会导致葡萄糖代谢受损，最终可能发展为糖尿病。内源性的过量糖皮质激素暴露通常由一些罕见的疾病导致，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性的垂体腺瘤(称为库欣病)、异位产生ACTH的肿瘤以及ACTH依赖性的肾上腺腺瘤、癌或异常增生所导致。而另一方面，外源性的糖皮质激素是临床常见药物，全球将近1％的人群由于炎症、自身免疫性疾病、休克、肾病综合征等疾病需要使用外源性糖皮质激素治疗；比如皮质类固醇是一种激素(如强的松和地塞米松)，皮质激素具有明显的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用，在免疫相关疾病的治疗中有着广泛的应用。过量的GC对葡萄糖稳态的有害影响包括促进肝糖异生、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。其中，胰岛β细胞在葡萄糖稳态的维持中起关键作用，在过去的几十年中，β细胞功能障碍已被认为是2型糖尿病发生与发展的关键因素。在过量糖皮质激素暴露的早期，β细胞可以通过改变胰岛素分泌来适应胰岛素敏感性的变化，从而维持正常血糖水平。随着时间推移，当胰岛β细胞功能不再能够代偿肝脏、脂肪组织和骨骼肌中胰岛素抵抗的发展时，就会发生糖尿病。同样，对于接受糖皮质激素治疗或患有库欣综合征的患者，葡萄糖耐量受损与β细胞胰岛素分泌代偿不足有关，因此，GC诱导的糖尿病主要归因于慢性胰岛功能破坏。

糖皮质激素受体(GR)是核受体超家族的成员之一，作为受配体调节的转录因子存在于所有的细胞类型中。无配体结合状态的GR与其伴侣分子形成复合物，主要定位于细胞质；而结合其特异性配体GCs后，GR与热休克蛋白(Hsp)90、Hsp70及其他伴侣分子共同形成的复合物解离并转位至细胞核中，进而被募集到GC靶基因的反应元件处，从而激活或抑制特定基因的转录。随着人们对GC的靶基因及其生物学效应之间关系的研究日益深入，可总结出糖皮质激素基因组效应的大致规律：GC的抗炎和免疫抑制作用很大程度上是由于GR对某些基因的抑制作用引起的，而许多副作用则主要由GR对基因的反式激活作用所介导。目前，已有研究证明糖皮质激素主要通过GR反式激活糖异生基因的表达来促进糖异生。

基于上述糖皮质激素发挥效应的分子机制，为了既充分利用糖皮质激素的治疗有益作用又最小化其代谢损害作用，目前大致有三种可能的解决方案。一是开发选择性的糖皮质激素受体激动剂，二是在全身给予GR激动剂的同时针对某些重要脏器(如肝脏)靶向给予GR拮抗剂。然而，选择性糖皮质激素受体激动剂的开发尚处于早期探索阶段，全身给药的副作用尚不明确；对某一脏器靶向给药亦存在难以精准定位的困难，因此这两种方案尚不成熟。解决该问题的第三种策略可以是将GC药物与另一种可以减轻GC不良代谢作用的治疗药物联合使用。最近，在接受GC治疗的患者中针对代谢并发症的二甲双胍随机对照试验确定了二甲双胍对这类患者血糖控制的有益作用，研究发现，二甲双胍可通过改善外周组织胰岛素抵抗并抑制肝脏的葡萄糖生成来拮抗GCs的代谢副作用，这为预防GC治疗导致的代谢不良反应提供了新的思路。

Hsp90与其辅助因子形成分子伴侣复合物，完整的复合物结构对于各种细胞生理过程如蛋白质折叠、蛋白质运输、信号转导级联和基因表达的表观遗传调控都是必不可少的。未与配体结合状态的GR通常与分子伴侣复合物结合并广泛存在于细胞质中，大量文献已经证实了Hsp90在GR入核过程中扮演着不可或缺的角色。据文献报道，Hsp90抑制剂可改善饮食诱导的肥胖小鼠和糖尿病db/db小鼠的胰岛素敏感性和高血糖症。并且，Hsp90作为伴侣分子的活性受到乙酰化的调节也早已被证实。因此，通过探究抑制Hsp90活性来逆转GC副作用的不同或共同机制，试图找到减轻糖皮质激素导致的胰岛功能受损的潜在治疗靶点具有极为重要的意义。

发明内容