[发明专利]一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法

说明书

本发明提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法，该方法采用两步合成技术、大孔树脂纯化技术、重结晶技术、超临界CO₂流体干燥技术和全自动控制技术相结合，在多者的协同作用下进行合成与纯化，利用该组合技术生产产品，具有工艺线路短、生产成本低、产品纯度高、产品收率高、质量稳定、环境污染小的特点，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法。

背景技术

J-147是一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物；CAS: 1146963-51-0，中文名：（E）-N-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-N-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，中文别名：2,2,2-三氟乙酸 1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼；分子式：C₁₈H₁₇F₃N₂O₂：分子量：350.33。

J147在阿尔茨海默氏病（AD）的治疗中已证明有强大的功效，特别是因为定义了其对线粒体ATP合酶（m ATPase）的选择性调节作用。通过深入研究，显示了相对于J147的针对α-F1-ATP合酶（ATP5A）的选择性和高亲和力结合活性，且对ATP5A结构域结构也产生了不同的调节作用。这些前导化合物的每个残基药效团模型揭示了相似的相互作用模式，在ATP5A的α位区域具有关键残基，其特征在于基于结合互补性的高能量贡献。涉及与命中分子相对于J147进行高亲和力相互作用的循环目标残基包括Arg1112和Gln426。

神经病变是长期糖尿病的常见并发症。高血糖下游和/或胰岛素信号缺失导致的神经元损伤的机制包括缺血缺氧、炎症和神经营养支持的丧失。J147是一种有效的神经源性和神经保护性药物，最初开发用于治疗与衰老相关的神经退行性疾病，这种疾病影响糖尿病神经病变的发病机制。证明了J147在改善链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型的多个神经病变指标方面的有效性。糖尿病由血糖、糖化血红蛋白和胰岛素水平以及J147的疗效通过行为学、生理学、生化、蛋白质组学和转录组学分析来确定。肿瘤坏死因子α对中枢神经系统炎症和其他神经系统炎症的治疗作用被证实。慢性口服J147可保护坐骨神经免受进行性糖尿病引起的大有髓纤维传导速度减慢，而单剂量J147可迅速、短暂地逆转已建立的触觉诱发超敏。传导减慢和痛觉超敏分别是早期糖尿病神经病变和神经源性疼痛的临床相关标志物。RNA表达谱表明J147对糖尿病性神经病变的保护作用可能是通过激活AMP激酶途径。J147的多种生物学和治疗效果表明，它是治疗糖尿病神经病变的多种致病机制所需的多药治疗方法的替代品。

J147化合物在食品、医药等行业将得到广泛应用。研究表明，J147化合物 能够保护神经元免受与老化大脑相关的多种毒性，降低衰老和痴呆的分子标记， 延长小鼠或苍蝇的中位寿命，能够延长动物模型生物的寿命达30％以上，并将 这种效应转化为人类造福，能够治疗或减缓许多与衰老相关的疾病，如阿尔茨 海默氏症、帕金森氏症、癌症和全身虚弱、糖尿病性神经病变等的保护作用。

综上所示，急需一种生产成本低、产品纯度高、质量稳定、产品收率高的广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法以适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法，该广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法可以很好地解决上述问题。

为达到上述要求，本发明采取的技术方案是：提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法，该广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法包括如下步骤：

S1：将3-甲氧基苯甲醛装入溶液配制罐内，泵入无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；

S2：将乙酸钠装入反应釜内，泵入纯化水搅拌溶解；