[发明专利]一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

本申请属于药物中间体制备技术领域，公开一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，包括：步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，反应得第一中间体；步骤二，第一中间体加氢催化反应得第二中间体；步骤三，第二中间体与氟化试剂成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液重氮化反应，得重氮盐；步骤四，重氮盐经高温裂解，得2,4,5‑三氟甲苯；步骤五至七，将2,4,5‑三氟甲苯依此经卤代、氰化、水解反应，得2,4,5‑三氟苯乙酸。本申请采用的原料易得且成本较低，每一步获得的对应产物的收率均较高，利于2,4,5‑三氟苯乙酸的大生产化。

技术领域

本申请涉及药物中间体制备技术领域，更具体地说，它涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)中的关键中间体。目前，已有较多关于2,4,5-三氟苯乙的制备工艺被公开。

然而，在一些相关技术中，先以2,4,5-三氟硝基苯与丙二酸二乙酯为原料，缩合制备获得2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯，再进行水解、酸化、脱羧、硝基还原反应，最后进行氨基的重氮化氟化反应。

然而，上述相关技术中，采用的初始原料2,4,5-三氟硝基苯价格较高，易导致2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本偏高。

在另一些相关技术中，通常以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂作为原料进行反应，得到2,4,5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2,4,5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2,4,5-三氟苯乙酸。

上述相关技术中，前两个步骤得到的2,4,5-三氟苄氯、2,4,5-三氟苄氰的收率均较低，均不高于66%。

因此，相关技术中，一方面，采用的初始原料的成本过高；另一方面，每个制备步骤中所获得的对应产物的收率较低，导致获得等量的2,4,5-三氟苯乙酸需要耗费更多原料，即提高了2,4,5-三氟苯乙酸的制备成本，进而影响其工业化大规模生产及在市场上的推广应用。

申请内容

为了降低2,4,5-三氟苯乙酸在制备过程中的成本并提高2,4,5-三氟苯乙酸的收率，本申请提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。

本申请提供的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，采用如下的技术方案：

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，将原料、季铵盐催化剂、环丁砜、氟化钾，在反应温度为150-230℃的条件下，形成充分反应，获得第一中间体；

步骤二，将步骤一中获得的第一中间体通过加氢催化反应获得第二中间体；

步骤三，将步骤二中获得的第二中间体与氟化试剂，在25±5℃的温度下，发生成盐反应，骤冷，再与亚硝酸钠水溶液形成重氮化反应，获得重氮盐；

步骤四，将步骤三中的重氮盐经高温裂解反应，获得2,4,5-三氟甲苯；

步骤五，将步骤四中获得的2,4,5-三氟甲苯经过卤代反应，获得2,4,5-三氟苄氯；

步骤六，将步骤五中获得的2,4,5-三氟苄氯经过氰化反应，获得2,4,5-三氟苯乙腈；

步骤七，将步骤六中获得的2,4,5-三氟苯乙腈经过水解反应，获得2,4,5-三氟苯乙酸；

步骤一中的原料为3,4-二氯-6-硝基甲苯、2,4-二氯-5-硝基甲苯、2,5-二氯-4-硝基甲苯中的任意一种；

步骤一中的第一中间体为4,5-二氟-2-硝基甲苯、2,4-二氟-5-硝基甲苯、2,5-二氟-4-硝基甲苯中的一种；