[发明专利]一种生物基自修复水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种生物基自修复水凝胶及其制备方法和应用，制备方法包括将半胱氨酸修饰的γ‑聚谷氨酸和醛基化透明质酸聚合物于水或缓冲溶液中混合成型即得。本发明通过半胱氨酸分子上的巯基基团和醛基之间的硫醇‑醛加成反应，在生理pH环境下构建动态共价交联水凝胶，具有自适应性、自愈合性和可生物降解等优点，且操作便捷，如自由成型、易于注射，有望应用于医用敷料、3D打印及组织工程等领域。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种生物基自修复水凝胶及其制备方法和在生物医药中的应用。具体是通过半胱氨酸修饰的γ-聚谷氨酸和醛基化透明质酸动态共价交联的方法得到的可注射的自修复水凝胶。

背景技术

水凝胶是一种极具吸引力的生物材料，在许多方面都具有广泛的应用前景，尤其是在组织工程和再生医学领域。动态共价交联水凝胶的聚合物网络具有自适应性和自愈合性，被破坏后可以自发修复，已成为医用材料领域的研究热点。

目前，水凝胶材料的成型方式主要包括化学交联、辐射交联、光引发聚合和物理交联四种方式。但现有技术的成型方式往往不够温和，或者交联成型后的水凝胶无法适配不规则伤口，存在生物相容性差和无法自修复等问题。

γ-聚谷氨酸(γ-PGA)是一种天然微生物来源的聚肽高分子，相对分子质量在10万～200万之间，其侧链存在大量游离羧基，易于各类化学修饰，且具有良好的生物相容性、生物可降解性以及与蛋白质相似的仿生二级结构等优点。因而聚谷氨酸水凝胶在3D细胞培养、组织工程领域等方面被认为是最具应用潜力的生物材料之一，受到越来越多的关注。

如中国发明专利CN 110790951A公开了一种具有高生物相容性、可原位交联的γ-聚谷氨酸水凝胶及其制备方法，该方法通过半胱胺修饰的聚谷氨酸与甲基丙烯酸缩水甘油酯修饰的聚谷氨酸发生迈克尔加成反应制备水凝胶；但其成胶需在生理条件(pH7.0～7.8，37℃)下反应至少10min，成胶周期长，且缺乏自愈合性能。

透明质酸(HA)是一种酸性粘多糖，具有优良的生理学功能，同时也是天然人体组织成分，具有保水性、润滑性、成膜性、促进组织再生性、生物安全性等特性，被广泛应用于医药、化妆品、美容等领域，具有较高商业应用价值。中国发明专利申请CN 110251721A公开可了一种由醛基化透明质酸钠与聚阳离子聚合物通过希夫碱反应原位交联形成的自修复抗菌水凝胶，但通过希夫碱反应形成的水凝胶在生理条件下的自愈合性质十分有限，且其粘弹性与天然人体组织相差较大，并缺乏抗氧化性能和黏附性能。

发明内容

本发明针对现有水凝胶交联方式不够温和、形状可塑能力弱、自愈合性能差的问题，提供一种生物基自修复水凝胶及其制备方法和应用。本发明通过硫醇-醛加成反应，将聚谷氨酸和透明质酸交联在一起，形成的水凝胶易于操作，具有反应条件温和、生物相容性好、自适应性好并且可在体内完全降解等特点，被破坏后室温下30min内完全恢复原有性能，可较好的黏附于人体组织表面，形状可塑且易于去除。此外，聚谷氨酸和透明质酸可分别模拟人体组织细胞外基质(ECM)中的胶原成分和多糖成分，二者形成的水凝胶具有与人体组织相似的粘弹性特征，如应力松弛等等。最后，半胱氨酸是人体内谷胱甘肽的前体，其修饰的聚谷氨酸赋予水凝胶独特的抗氧化性质，可以在皮肤修复过程中有效清除过多的活性氧自由基，促进伤口愈合，这对组织工程和生物医药等领域具有重要的意义。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种生物基自修复水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备半胱氨酸分子修饰的γ-聚谷氨酸聚合物(γ-PGA-SH)；

(2)制备醛基化透明质酸聚合物(HA-CHO)；