[发明专利]一种三苯胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种三苯胺衍生物及包含该三苯胺衍生物的颗粒、光敏剂、药物组合物、试剂盒及其制备方法和用途等，所述三苯胺衍生物具有选自tTDCR、tTID和tTBCI的化学结构，所述三苯胺衍生物具有聚集诱导发光性能，所述三苯胺衍生物的AIE活性高、安全性好，在抗肿瘤、提高免疫力、成像等方面具有突出的效果。

技术领域

本发明生物医药领域，具体涉及具有聚集诱导发光性质的三苯胺衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤细胞的生长。

在过去的几年中，由于癌症免疫疗法具有利用先天免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，因此它已成为一种新兴的治疗技术。然而，在实践中，癌症免疫疗法的功效一直受到肿瘤复杂微环境固有免疫抑制性质的限制。免疫抑制肿瘤微环境的关键驱动因素之一是丰富的肿瘤相关巨噬细胞，它们通过展示免疫抑制(M2)表型和分泌具有抑制性T细胞的促肿瘤细胞因子来促进肿瘤血管生成和转移、激活。新型癌症免疫疗法提供了使用巨噬细胞作为丰富资源的策略，可以将巨噬细胞转换为免疫刺激(M1)表型以释放抗肿瘤细胞因子。因此，对能特异性指导巨噬细胞执行抗肿瘤功能，减轻巨噬细胞抑制并诱导抗肿瘤先天反应的治疗策略仍然有很高的需求。

光动力学治疗(Photodynamic Therapy，PDT)的原理是光敏剂或其代谢产物能选择性聚集于靶组织(肿瘤组织)，在适当波长光的激发下产生光动力反应破坏靶细胞的化学物质。光敏剂分子接受光照，吸收光子的能量，在靶细胞内发生光化学反应，并产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，在PDT中产生的ROS可以从未极化状态(M0表型)或促肿瘤状态(M2表型)重编程为抗肿瘤状态(M1表型)。但是，它也存在免疫抑制和免疫反应有限的问题，仅PDT治疗的最终结果非常不理想，需要与免疫检查点抑制剂或免疫佐剂联合使用以达到相对满意的肿瘤生长抑制能力，但这进一步增加了治疗剂的复杂性。此外，众所周知，光敏剂触发的PDT机制有两种主要类型，它们可产生各种ROS：生成自由基的I型机制和生成单线态氧的II型机制。然而，ROS产生的特征(例如效率和类型)与相应的抗肿瘤免疫应答激活功效之间的关系尚不明确。例如，尚不清楚由不同机制产生的ROS在重新极化巨噬细胞中起什么作用，以及细胞外ROS和细胞内ROS在此过程中的作用。

PDT依赖于在氧存在的情况下由光激活的光敏剂的使用，导致了有毒的单线态氧自由基的产生。因这些有毒的单线态氧自由基会引起的细胞凋亡、坏死和血管损伤导致的组织损害(见例如Noodt BB等人发表在英国期刊Cancer1996；74:22-29中的Apoptosis andnecrosis induced with light and5-aminolaevulinic acid-derived protoporphyrinIX)。说明现有技术中的光敏剂存在一定的毒性，安全性不高。

光动力治疗的关键之一是光敏剂的性能，其中光学性能和产生活性氧团簇(ROS)的性能是重中之重。但目前常用的传统的有机小分荧光光敏剂存在“聚集导致荧光淬灭(Aggregation-caused quenching；ACQ)”，即在溶液中小分子染料的发射荧光会在高浓度和聚集态下发生淬灭。由于荧光材料在纳米探针中通常处于聚集状态，这种ACQ效应限制有机小分子荧光染料在体内的使用浓度，导致它们的实际应用范围变得狭窄。近些年报道的一类具有聚集诱导发光(AIE)能力的光敏剂解决了这一问题，当AIE分子聚集时，分子的内旋运动受到阻碍，从而导致非辐射衰减受到抑制，激发态能量以辐射形式产生强荧光或ROS。然而由于人们对AIE的工作机理知之甚少，以及难处理的分子间π-π堆积使目前开发的具有ROS产生能力的AIE分子的种类有限，尤其是电子受体部分有待开发。

因此，仍然需要研发一种安全性高、抗肿瘤效力高的化合物及其产品。

发明内容

发明概述