[发明专利]PCSK9抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶（PCSK9）在肺纤维化发病机制中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。其特征在于所述PCSK9抑制剂为PCSK9小分子化合物或PCSK9干扰RNA或PCSK9单克隆抗体或PCSK9模拟多肽或PCSK9模拟抗体蛋白或PCSK9反义寡核苷酸或PCSK9疫苗，在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。可进一步开发出PCSK9抑制剂药品用于治疗肺纤维化。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及PCSK9在治疗肺纤维化中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术

肺纤维化（pulmonary fibrosis）是一种病因未明、发病机制复杂的弥漫性肺部疾病，目前公认是肺损伤后过度修复导致细胞外基质过度沉积的结果。肺纤维化的发病机制不明，目前公认为肺泡上皮反复损伤与过度修复是发病的关键。病理特点是长期慢性肺部炎症及肺泡持续性损伤导致细胞外基质金属蛋白酶（MMP）聚集，特别是MMP-2、MMP-9异常增多，金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）降低，使其平衡关系破坏，导致肺大量细胞外基质聚集，组织细胞重构和胶原过度沉积。同时可能抑制组织中血管内皮生长因子（VEGF）表达，降低肺微小静脉血管的通透性，抑制血管内皮细胞分裂增殖及血管再生，加重肺组织损伤，并最终导致弥漫性肺间质疾病一肺纤维化。目前无有效的抗纤维化药物，常用糖皮质激素抗炎以降低抗纤维化进程，但疗效有限，不良反应多。目前的治疗方法远不能满足临床需求，需要寻找更多疗效好、副作用少、价格便宜的新药来控制疾病进展，减少复发和并发症，降低死亡率。

前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶（PCSK9）是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端前肽，分离后的N-末端前区与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9分泌至细胞外后，在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与低密度脂蛋白（LDL）受体结合，PCSK9-LDL受体复合体可进入溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体下降，即PCSK9水平与LDL受体成负相关关系。而多项研究显示，PCSK9基因的突变功能丧失可使不同人种的LDL-C水平及冠心病发生率明显下降。鉴于抑制PCSK9对降低LDL-C及冠心病发生率的显著作用，已有多项治疗方案正在研发阻断PCSK9的药物，用于降低LDL-C及冠心病的发生率。

PCSK9抑制剂包括两大类：1、阻止PCSK9与LDL-R的结合，如单抗、模拟肽（多肽抑制剂）、模拟抗体蛋白药；2、抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌，如小分子干扰RNA、反义寡核苷酸、小分子化合物抑制剂等。单克隆抗体由于阻断效率高、靶位准确和稳定性好而成为新药研究的热点。目前，全球上市的PCSK9靶向单抗药物，均为阻止PCSK9与LDL-R结合的药物。包括安进(Amgen)和安斯泰来(Astellas)联合开发的的evolocumab(依洛尤单抗)，商品名Repatha(瑞百安)；赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合开发的alirocumab(阿利西尤单抗，阿利珠单抗)，商品名Praluent(波立达)。临床研究发现，以上药物治疗高胆固醇血症耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别。辉瑞公司还设计了一种相关的疫苗药物，患者只需每年接受一次疫苗即可达到长期降低LDL的效果。此外，Inclisiran是一款siRNA(小干扰RNA)药物，不同于直接与PCSK9分子结合的单抗，它可以抑制PCSK9基因的表达，使LDL受体不会因PCSK9而被降解，从而改善肝细胞对LDL颗粒的摄取，降低血液中的LDL水平。Inclisiran采用专有技术，由脂质纳米颗粒与GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)结合而成，而GalNAc可与肝细胞表面表达的唾液酸糖蛋白受体ASGR1和ASGR2结合。该技术允许皮下给药并靶向肝脏。

到目前为止，尚未见到应用PCSK9抑制剂治疗肺纤维化疾病的相关文献、专利和产品。我们首次发现敲出PCSK9基因能够明显抑制肺纤维化的形成，PCSK9抑制剂能够明显改善肺纤维化。