[发明专利]一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：常温下向纯化水中加入头孢噻肟，调节pH后加入头孢菌素C去乙酰酶，当pH维持不变时滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH结晶，养晶后过滤、干燥得到3‑羟甲基头孢噻肟。本发明以头孢噻肟为原料，采用生物酶法，避免了使用化学合成方式，溶剂种类少，低毒环保，反应条件温和，步骤简单，产品转化率高，操作简单易控。目标产物收率可达74%，纯度最高可达97.6%。填补了通过生物酶法合成手段制备该杂质的空白，有利于后续结构解析与药理研究，对提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。

技术领域

本发明涉及生物与医药原料和中间体，更具体地，涉及头孢噻肟钠质量研究中关键已知杂质3-羟甲基头孢噻肟的合成制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，其化学名称为(6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan，具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点。临床应用于各种敏感菌感染的治疗。

国内外头孢噻肟钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，和AE活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应生成头孢噻肟酸，再与成盐剂反应，在溶剂中析晶得到头孢噻肟钠。在7-ACA原料中均会引入杂质去乙酰基7-ACA（D-7ACA）,随7位氨基酰化反应生成3-羟甲基头孢噻肟，成为头孢噻肟中主要的工艺杂质。头孢噻肟钠在储存过程中也会降解生成3-羟甲基头孢噻肟，影响产品的质量和纯度，降低药物的稳定性和疗效。

随着国家对药品监管要求的不断提高，对药品在生产过程中可能产生或降解的杂质均需要进行相应研究，同时欧洲药典EP9.0也列出了3-羟甲基头孢噻肟的结构式。如下：

CN109503630 A公开了一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，该方法以D-7ACA和AE-活性酯为反应原料，通过对原料配比、反应温度、体系酸碱度进行匹配控制，制得3-羟甲基头孢噻肟成品。该方法操作复杂，步骤较多，工艺控制点要求严格。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，利用生物酶解技术，提供一种生产周期短、操作简单、安全环保的3-羟甲基头孢噻肟的合成方法。

本发明解决的技术问题通过以下技术方案实现：提供一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，该方法以头孢噻肟（头孢噻肟酸或者头孢噻肟钠）为原料，在头孢菌素C去乙酰酶的催化下，脱去乙酰基，制得3-羟甲基头孢噻肟。头孢噻肟酸和头孢噻肟钠的结构式如下：

这种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

a. 常温下向纯化水中加入头孢噻肟后，滴加3mol/L氨水溶液，调节pH至7.0～7.5，所述头孢噻肟与纯化水的重量比为1:8～12；

b. 常温下向步骤a溶液中加入头孢菌素C去乙酰酶后，用3mol/L氨水溶液调节维持pH在7.0～7.5，当pH维持5分钟不变时反应结束，然后滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；

c. 调整步骤b中的滤液温度到10～15℃时，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH到2.0～3.0时结晶，养晶45min后过滤，然后在50～60℃、-0.085～-0.095MPa下干燥至水分小于2.0%时得到3-羟甲基头孢噻肟。

所述无机酸采用36%的浓盐酸或85%的磷酸，所述有机溶剂采用异丙醇、乙醇或甲醇，所述有机溶剂与无机酸的体积比为1.0～2.0:1。