[发明专利]一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法

说明书

本发明公开一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，通过半乳糖联合二磷酸尿苷半乳糖‑4‑表异构酶(UDP‑Galactose‑4‑epimerase,GALE)抑制剂的联合用药方式，在半乳糖为机体补充能源的同时，减少UDP‑葡萄糖向糖原的转化，上调ACEs合成，调节糖原合成酶激酶‑3β活性，最终实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖。

技术领域

本发明涉及临床肿瘤治疗技术领域，具体地涉及一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法。

背景技术

肿瘤发病率持续增长，严重危害人类健康。基础与临床科学在肿瘤发生发展上的进展，尤其是分子靶向、免疫学、细胞生物治疗学等创新成果的涌现，引领着肿瘤的治疗与预防进入了一个全新的阶段。

在靶向治疗、免疫治疗和细胞生物治疗手段不断取得进展的同时，对于已经在体内建立起“生态”支持的肿瘤细胞，表现出了高度的异质性和适应能力，肿瘤细胞较之正常细胞能有更强的手段通过各种重编程的方式获取新的生存能力，从而让现有的治疗手段逐渐变得不再敏感。目前的大多数治疗方式，被认为难以从根本上逆转机体与肿瘤的生存斗争。因此，研究者们将目光投向了多种治疗手段的联合应用，其中代谢治疗，作为肿瘤获取重编程能力的基础环节，不断为研究者们所重视，代谢治疗也最有希望通过改变肿瘤的生存条件，逆转肿瘤代谢。

肿瘤的代谢重编程是肿瘤的重要特征，是肿瘤适应性生存的基础性环节。与正常细胞不同，肿瘤细胞即使是在氧气充足条件下，仍倾向于部分采取有氧糖酵解的方式。有氧糖酵解为肿瘤细胞的生长增殖提供能量的同时，减少了中间代谢产物流经线粒体的氧化分解通路，实现了中间产物的累积和多条重要的增殖关键性代谢通路的开放与相关代谢产物的合成。肿瘤细胞基于细胞增殖所需能量与物质的不断完备，最终引导细胞周期由G1期向S期的不可逆转换，并由此开启了细胞的分裂进程。

因此，针对肿瘤代谢的治疗方法尤其是靶向糖酵解通路上关键酶类的抗肿瘤代谢治疗药物的开发成为肿瘤治疗颇具前景的方向。靶向糖酵解通路的关键酶类的抗肿瘤代谢药物研究与开发近年来也取得了一定的进展，但由于糖酵解通路上的各种酶类也大多为正常细胞代谢所必须的，故而针对糖酵解酶的药物也可能会对正常细胞的生长、再生等带来一定的不良效应。另外，现有的研究也发现，部分靶向代谢的治疗药物，尽管在治疗早期显示出令人振奋的效果，但肿瘤强大的代谢重编程能力，使得抗肿瘤代谢治疗的长期疗效被逐渐抵消。研究肿瘤代谢特征，针对肿瘤特异性代谢途径采取的抗肿瘤代谢治疗是提高代谢治疗疗效的关键。

半乳糖与果糖是重要的葡萄糖替代能源。半乳糖与葡萄糖在结构上的差异仅是C4的构型不同。在自然界中广泛存在于人乳、牛乳及其他哺乳动物的乳汁中，是乳糖、棉子糖、水苏糖、半乳聚糖的水解产物，作为果胶、树胶和胶浆以及一些黄酮苷和花色苷的组分而存在于许多植物中，也是动物脑髓的重要物质之一。半乳糖在人体内可以通过细胞膜转运至细胞内，这一过程不依赖胰岛素。进入细胞的半乳糖在进行代谢之前必须磷酸化，在半乳糖激酶(GALK)的作用下，半乳糖可以与ATP反应生成1-磷酸半乳糖和ADP。1-磷酸半乳糖在1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶作用下与尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)发生置换反应，生成1-磷酸葡萄糖和尿苷二磷酸半乳糖(GALT反应)。尿苷二磷酸半乳糖可以作为半乳糖的提供剂参与一系列反应，参与大分子如糖蛋白和糖脂的合成，以及在二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶作用下差向异构成为尿苷二磷酸葡萄糖，该代谢途径产生的UDP-葡萄糖可以参加GALT反应与新的1-磷酸半乳糖反应生成1-磷酸葡萄糖。最终生成l-磷酸葡萄糖通过变位酶成为6-磷酸葡萄糖而进入糖酵解代谢途径。