[发明专利]一种奈他地尔中间体有关物质的检测方法

说明书

本发明公开了一种奈他地尔中间体有关物质的检测方法，它包括以下步骤：a、供试品溶液的制备：取奈他地尔中间体，加乙腈水溶液溶解，得供试品溶液；b、系统适用性溶液的制备：分别取奈他地尔中间体和有关物质A对照品，加乙腈水溶液溶解，混合，得系统适用性溶液；c、采用如下色谱条件分别对供试品、系统适用性溶液进行检测。可有效控制奈他地尔中间体的质量，提高奈他地尔原料药的质量品质，同时可有效监控奈他地尔的中间体合成过程和奈他地尔原料药的合成过程。

技术领域

本发明涉及奈他地尔中间体有关物质的检测方法，具体涉及(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐有关物质的检测，属于医药领域。

背景技术

青光眼是一种损害视神经的疾病，其特点是视网膜细胞进行性退化，导致不可逆转的视力丧失。据报道，全世界至少有6000万人受到青光眼影响。美国国家眼科研究所估计，美国有超过270万人患有青光眼，预计到2030年将达到430万。此外，眼科疾病流行研究小组估计，只有一半患有青光眼的美国人知道自己患有青光眼。因此，青光眼仍然是成人失明的主要原因，但通过诊断和有效治疗，青光眼也是最可预防的疾病之一。Netarsudildimesylate由Aerie Pharmaceuticals开发。于2017年12月18日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。商品名是Rhopressa，该药是一种Rho激酶抑制剂，用于治疗开角型青光眼或高眼压的患者，降低眼内压。奈他地尔的化学名称为苯甲酸2,4-二甲基-，[4-[((1S)-1-(氨基甲基)-2-(6-异喹啉基氨基)-2-氧代乙基]苯基]甲基]酯，甲磺酸盐(1：2)，分子式为C₃₀H₃₅N₃O₉S₂，结构式如下：

化学名称为(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐的物质是合成奈他地尔原料药的关键中间体，为确保奈他地尔API的质量，需要控制中间体(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐的有关物质，以免其含有的有关物质过大，参与下步反应而形成副产物，造成奈他地尔API有关物质超标。

(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐的化学结构式如下：

解析奈他地尔中间体的化学结构和其合成工艺发现：该中间体含有关物质A，其化学名为(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸，较难与奈他地尔中间体分离，导致质量可能不稳定。开发该有关物质的分析检测方法，并进行定性定量分析，可严格控制中间体(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐的质量品质，从而保证终产品奈他地尔API的质量符合要求。

现有技术尚无奈他地尔API关于其有关物质A检测方法的报道，也没有报道表明有关物质A在控制奈他地尔API或原料药的重要性。可见，开发有关物质A的含量分析方法，对有效控制奈他地尔API或原料药的质量十分重要，对奈他地尔API或原料药的合成工艺也有指导意义。

发明内容

为了有效控制奈他地尔中间体(S)-4-(3-((叔-丁氧羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)苯甲基2,4-二甲基苯酸盐的质量品质，进而控制奈他地尔的质量，本发明提供了一种奈他地尔中间体有关物质的检测方法，它包括以下步骤：

a、供试品溶液的制备：取待检奈他地尔中间体，加乙腈水溶液溶解，得供试品溶液；