[发明专利]静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。该静态微混合芯片装置，其包含微混合器；所述微混合器包含两个进入孔、一过渡区、一混合区和一排出孔；两个所述进入孔均与一连接通道连接，所述连接通道依次与所述过渡区、所述混合区和所述排出孔连接；所述混合区包含至少两个重复单元，所述重复单元为包含螺旋形通道和过渡通道。本发明基于微流控技术，制备得到的磷酸铝佐剂粒径大小及其分布更均一、吸附能力等理化性质均优于商品化佐剂。

技术领域

本发明涉及静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。

背景技术

铝佐剂(aluminum-cotaining adjuvants)具有高度的生物安全性，是最早被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于人用疫苗的佐剂，其制备成本低、使用方便、是疫苗使用最广泛的一类佐剂。自1926年，Glenny首先使用铝盐吸附白喉类毒素至今，该类型佐剂一直广泛应用于多种疫苗。铝佐剂的作用机理主要由以下几种理论：与抗原形成复合物，注射后在组织中形成抗原贮存库，从而缓慢释放抗原，长时间刺激免疫细胞，增强机体的免疫反应；铝佐剂是一种炎症因子，刺激机体的炎症反应，从而激活免疫细胞。

铝佐剂包括氢氧化铝佐剂(aluminium hydroxide adjuvant)和磷酸铝佐剂(aluminium phosphate adjuvant)两种。氢氧化铝佐剂等电点11.4，是大小为2-10μm的无定形状颗粒，松散的颗粒形式存在。化学结构上氢氧化铝以羟基形式存在，在pH7.4的溶液中，胶体结构以阳离子形式存在，是带负电荷抗原的良好吸附剂。磷酸铝佐剂不是组分单一的物质，而是羟基磷酸铝复合物，磷酸基团对羟基的置换程度取决于反应物和沉淀的条件及其等电点。商品磷酸铝佐剂的等电点是5.0，在pH7.4的溶液中呈阴离子形式存在，是带正电荷抗原的良好吸附剂。

现有铝佐剂制备工艺中，主要是通过具有搅拌功能的反应容器，将铝盐、磷酸盐通过某种方式加入，混合反应得到磷酸铝沉淀，从而制备磷酸铝佐剂。该方式对于设备要求高，且由于搅拌的不均一性导致制备的佐剂粒径不均一，分布范围宽且重复性不好。

铝佐剂颗粒的大小是铝吸附制品质量评价的重要评价指标，并且可能影响到制品的免疫特性。在疫苗制剂中，典型的铝佐剂粒径大小＜20μm。因此，如何有效的控制磷酸铝佐剂的粒径大小是制剂工艺中的重要环节。

专利文献CN107929729A公开了一种磷酸铝佐剂的制备方法，其采用一种静态混合装置或动态混合装置进行磷酸铝溶液的配制，并在磷酸铝溶液的置换和重悬处理后，制备得到磷酸铝佐剂。但是该方法中的微混合装置混合效果不佳，必须配合后续的重悬步骤才能够实现磷酸铝佐剂粒径的有效控制，工艺复杂。

因此，需要找到一种工艺简单的磷酸铝佐剂的制备方法，其制备得到的磷酸铝佐剂粒径分布均一。

发明内容

本发明为了解决现有技术中难以制备得到粒径均一的磷酸铝佐剂，或制备粒径均一的磷酸铝佐剂的方法复杂，而提供了静态微混合芯片装置、磷酸铝佐剂的制备方法及其应用。本发明基于微流控技术，制备得到的磷酸铝佐剂粒径大小及其分布更均一、吸附能力等理化性质均优于商品化佐剂。

本发明提供了一种静态微混合芯片装置，其特征在于，其包含微混合器；

所述微混合器包含两个进入孔、一过渡区、一混合区和一排出孔；

两个所述进入孔均与一连接通道连接，所述连接通道依次与所述过渡区、所述混合区和所述排出孔连接；

所述混合区包含至少两个重复单元，所述重复单元为包含一螺旋形通道和与所述螺旋形通道相连的一过渡通道。

本发明中，所述静态微混合芯片装置较佳地包括储存容器，用于反应原料的储存。