[发明专利]ASK1抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种ASK1抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该化合物结构如式I，该ASK1抑制剂衍生物涉及所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物。该ASK1抑制剂及其衍生物对ASK1激酶具有高效的抑制作用，可用于制备与ASK1激酶相关疾病的药物，所制备药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，应用广泛，并且该类化合物合成方法简便，易操作。

技术领域

本发明涉及一种ASK1抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为ASK1抑制剂药物的ASK1抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)属于细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，MAPK信号通路是生物体内重要的信号传导系统之一，参与介导细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应等生理过程。MAPK家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、p38MAPK和JNK三大亚家族。MAPK家族包含三级激酶，首先是细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAP3K)受细胞内外刺激而激活，激活的MAP3K磷酸化激活MAP2K，后者再激活MAPK。ASK1属于MAP3K5，处于P³⁸MAPK和JNK信号通路的上游。

ASK1能够在一系列应激反应的刺激下激活，如氧化应激、内质网应激和钙内流等。激活的ASK1通过磷酸化激活MKK3/6和MKK4/7从而激活P³⁸MAPK和JNK通路。ASK1在调节细胞凋亡、细胞因子反应、细胞分化和先天性免疫反应等细胞生理过程中发挥重要作用。研究表明ASK1与许多疾病具有明显的相关性，如：神经退行性疾病、心血管系统疾病、炎症性疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病等。

相关文献报道显示，ASK1小分子抑制剂表现出对多种疾病的治疗潜力。例如，GS-444217在多种肾纤维化和炎症动物实验模型中具有明显效果，K811、K812在ALS(肌萎缩性侧索性硬化症)的SOD1^G93A转基因小鼠模型中延长小鼠生存期，K811在体外和体内实验中抑制胃癌细胞生长，GS-4997进行过肺动脉高压、糖尿病肾病和非酒精脂肪性肝炎(NASH)的临床实验。然而，目前ASK1小分子抑制剂的结构类型较为单一，只有GS-4997进行了相关疾病的临床实验。但是，GS-4997在两项关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)III期临床实验中均未达到临床终点。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种ASK1抑制剂及其衍生物，第二目的是提供所述ASK1抑制剂及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述ASK1抑制剂和/或其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述ASK1抑制剂及其衍生物在制备ASK1抑制剂药物中的应用。

技术方案：本发明的ASK1抑制剂及其衍生物具有式I的结构，所述衍生物为所述化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：

其中：

M¹、M²或M³为N或C(R³)；

环A或环B为芳环或芳杂环；