[发明专利]常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用

说明书

本发明公开了常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用。具体的，本发明的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用，而且本发明提供的结构类型新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性。常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本发明常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。

技术背景

肿瘤发病率逐年攀升，据统计，2018年全球癌症死亡人数达960万。多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。因此，新型肿瘤耐药逆转剂的研发成为药物化学领域关注的重点内容。天然产物如熊果酸、甘草次酸等天然产物及其衍生物已被证实具有MDR逆转活性，所以，天然产物成为肿瘤耐药逆转剂的重要来源之一。

常春藤皂苷元(Hederagenin，H)来源于五加科常春藤属植物中华常春藤，是齐墩果烷型五环三萜类化合物。本课题组前期研究发现常春藤皂苷元衍生物H6体内外均具有一定的肿瘤耐药逆转活性，且作用机制已初步阐明，有望成为应对临床肿瘤耐药的新药候选化合物(参见Yang YT,Guan DK,Lei L,et al.H6,a novel hederagenin derivative,reverses multidrug resistance in vitro and in vivo[J].ToxicologyAppliedPharmacology,2018,341:98-105)。但是，H6在水中的溶解度低，体内给药时需要制备成脂质体，在一定程度上限制了其应用。因此，进一步提高H6的水溶性和成药性是今后工作的重点。

发明内容

本发明的目的在于提供常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂药物中的应用。本发明要解决的技术问题是寻找结构类型新颖、水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明的通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用，而且，本发明提供的化合物为结构类型新颖的化合物，

其中，

通式I：R₁代表R₂、R₂XR₂；

R₂代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；

X代表S、O、S-S；

n＝2-13，并且n为自然数。

优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，

通式I：R₁代表R₂、R₂XR₂；

R₂代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；

X代表S、O、S-S；

n＝2、3、4、9、13。

优选，本发明的部分化合物为：

通式I：

4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯；