[发明专利]具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物及其制备方法，包括：有机溶剂中加入穿心莲内酯，经过醇羟基的磺酰化卤置换，再引入喹啉基团，获得结构新颖的的穿心莲内酯衍生物；病理实验表明，本发明合成的化合物的抗血小板聚集活性优于阿司匹林和氯吡格雷，表现出显著的抗血小板聚集活性；本发明提供的制备方法可以有效避免副反应发生，且磺酰氯活性较强，反应条件温和，原料易得，操作简便，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物及其制备方法。

背景技术

常见的血栓性疾病包括下肢深静脉血栓、冠状动脉血栓和脑动脉血栓等，对人们的生活造成了严重的影响和困扰。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，血栓疾病的药物治疗是当代医学研究的的重点和热点之一。

阿司匹林具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。但是有时小剂量的阿司匹林也可能引起部分人群胃肠道不适、过敏、中枢神经紊乱等不良反应，长期服用可导致缺铁性贫血。氯吡格雷作为第二代噻吩并吡啶类P2Y12受体抗结剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GP IIb/IIIa受体结合，从而抑制血小板相互聚集，但其药效作用不强、起效慢、个体差异明显。

目前，人们已经发现天然产物提取物的衍生物具有较好的抗血小板聚集作用，例如，专利CN110272384A是将穿心莲内酯的五元环以喹啉基团代替，制备出可以抗血小板凝聚的穿心莲内酯衍生物，与氯吡格雷的抗血小板聚集效果相当。但是此方法在合成过程中破坏了穿心莲内酯完整的内酯环结构，这可能使穿心莲内酯的药理活性下降，尤其是抗血小板聚集的能力可能会受到影响，因为穿心莲的内酯键也是药效活性基团之一。同时，其结构中存在羧基，在制备和存储过程中可能会发生聚合反应，形成的聚合物具有抗原性，极易引起过敏反应。

发明内容

针对上述存在的不足和缺陷，本发明提供了具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物，其具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)穿心莲内酯和缚酸剂溶于有机溶剂A中，冰水浴中缓慢加入磺酰化试剂，反应2～7h，饱和的氢氧化钠溶液淬灭反应，反应产物用三氯甲烷萃取分离，所得三氯甲烷混合液依次用水和饱和食盐水洗涤，浓缩，干燥，即得产物；

(2)将步骤(1)的产物溶于丙酮，加入卤化试剂，在温度60～85℃下反应时间2～6h，冷却反应液至室温，减压浓缩去除溶剂，再添加少量热水，溶解后的溶液用5倍体积的无水乙醇在0～5℃下析晶6h，产生结晶物质；

(3)将步骤(2)的产物溶于有机溶剂B中，加入6-甲氧基-8-氨基喹啉，调节温度120～160℃，碱的作用下反应5～15h，反应结束，混合液中加入95％乙醇，搅拌均匀，滤液在体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩、干燥，即得产品。

上述的制备方法，步骤(1)中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、乙二胺、哌啶、氨或二异丙基乙胺；

所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳；

所述磺酰化试剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

上述的制备方法，步骤(2)中，所述的卤化试剂为NaI、NaBr、SOCl₂或PCl₃；

上述的制备方法，步骤(3)中，所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；

所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；