[发明专利]熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了三例熊果酸哌嗪二硫代甲酸‑吡啶钌配合物及其制备方法和应用。本发明所述的熊果酸哌嗪二硫代甲酸‑吡啶钌配合物的制备方法为：将配体熊果酸哌嗪二硫代甲酸钠分别与三(2,2'‑联吡啶)二氯化钌、三(1,10‑菲咯啉)二氯化钌或三(4，7‑二苯基‑1,10‑菲咯啉)二氯化钌置于第一有机溶剂中进行配位反应，即得相应的目标物粗品。申请人的试验表明，这些配合物对某些肿瘤细胞株具有极为显著的抑制活性，且大大高于其母核和顺铂，同时其对顺铂耐药株细胞的抑制活性显著优于顺铂，有望用于抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法和应用。

背景技术

钌金属基抗肿瘤配合物被认为是除了铂类金属基抗肿瘤配合物以外的最有前途的抗癌药物之一(Mestroni G,Alessio E.Metal Based Drugs,1994,1:41-48)，其代表化合物NAMI2A和[ImH][trans2 RuCl₄(dmso₂S)(Im)](Im＝imidazole)具有优良的抗癌活性。由于钌金属基抗肿瘤配合物具有毒性低、易吸收、排泄快和易肿瘤组织吸收等优点(SavaG,Alessio E,Bergamo A,Mestroni G.Topics in Biological Inorganic Chemistry,Vol.1.Berlin:Springer,1999.143-169)，新型高效低毒钌类金属基抗肿瘤配合物的设计与筛选受到药物化学家的高度关注。

熊果酸及其衍生物是一类天然三萜羧酸化合物，在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制炎性反应、逆转放化疗药物的耐药性、阻滞细胞周期、诱导细胞自噬、抑制上皮-间充质转化、抑制肿瘤血管生成及调节免疫功能等方面发挥重要的抗肿瘤作用(冯振，陈伟霞，丁亚杰，赵爱光，熊果酸抗肿瘤作用机制的研究进展，癌症进展，2019，17(14)，1613-1615，1674)。如公开号为CN102675405A的发明专利，公开了一类含异丙醇胺亚结构的乙酰氧基熊果酸哌嗪类化合物及其制备方法，并指出该类熊果酸哌嗪类化合物在防治农业病虫害方面的用途。又如公开号为CN101891794A的发明专利，公开了一种具有抗肿瘤活性的熊果酸哌嗪类衍生物及其制备方法，但从其体外活性试验可知，其制得的目标化合物仅对人宫颈癌细胞Helae有杀伤作用(《疾病模型与实验病理学》，李才，吉林大学出版社，2002年12月，第49-50页)。但目前尚未见有熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法以及其对细胞毒性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖、对某些肿瘤细胞毒性高的熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物及其制备方法和应用。

本发明所述的熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物为具有下述式(I)、(II)或(III)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述熊果酸哌嗪二硫代甲酸-吡啶钌配合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(L)所示配体和下述式(1)、(2)或(3)所示化合物置于第一有机溶剂中进行配位反应，制得相应的目标物粗品；

上述配合物的制备方法中，式(L)所示配体和式(1)、(2)或(3)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，在实际的操作中，式(L)所示化合物，或者是式(1)、(2)或(3)所示化合物也可以相对过量，但过量会造成所得产物不纯。

上述配合物的制备方法中，所述的第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、乙二醇甲醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。所述第一有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(L)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用10～30mL的第一有机溶剂来溶解。