[发明专利]抗体-T2毒素缀合物及其用途

说明书

本发明公开了一种抗体‑T2毒素缀合物及其用途，所述的抗体‑T2毒素缀合物由T2毒素通过第二连接子和第一连接子与抗体相连，其中第一连接子与抗体通过两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，本发明提供的抗体‑T2毒素缀合物稳定性强，在血液中不易降解，DAR值均一，产品纯度高，临床上治疗窗口大，毒副作用小，对肿瘤有显著的抑制作用。

技术领域

本发明涉及一种抗体药物缀合物及其用途，具体涉及一种抗体-T2毒素缀合物及其用途。

背景技术

抗体药物缀合物属于一类新型生物导弹药物，由以下三部分组成：抗体、细胞毒素和连接两者的接头。抗体药物缀合物具有抗体的靶向性和小分子毒素的强毒性，能够精确的识别靶向部位并释放毒素，极大的增强了药效，并减少了毒副作用。

目前在抗体药物缀合物中用到的毒素，主要有MMAE及其衍生物、MMAF及其衍生物、DM1、DM4、PBD、Duocamycin、Duomycins、Calicheamicin、Doxorubicin、VincaAlkaloids、Metrotrexate、Vinblastine、Daunorubicin等，但依然需要开发新的细胞毒素，用于药物筛选，从而制备出更有优势的药物。

T2毒素是由多种镰刀菌产生的单端孢霉烯族化合物中毒性较强的一种毒素，其毒性表现在以下方面：1.抑制细胞蛋白质与遗传物质的合成。2.引起氧化应激与DNA损伤。3.诱导细胞凋亡。有研究表明，T2毒素对于多种癌细胞具有较低的IC50值，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。

中国专利CN107583058A公开了一种T-2毒素-抗体药物缀合物，与抗体连接所采用的连接子为6-马来酰亚胺基己酸、MC-Val-Cit-PAB、Fmoc-Val-Cit-PAB、MC-Val-Cit-PAB-PNP、Fmoc-Phe-Lys(Trt)-PAB-PNP中的一种，上述连接子与抗体均为单巯基偶联，结构相对不稳定，在血液中极易降解，异构体多，产物单一性差，纯化难度非常大，临床上治疗窗口狭窄，毒副作用较大。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种抗体-T2毒素缀合物，其中所述的抗体是通过双巯基桥接的方式与T2毒素缀合，具体的，本发明的技术方案为：

一种抗体-T2毒素缀合物，其结构通式为如式I所示：

其中：

Ab为任一抗体；

L为任一连接子，所述的连接子分为第一连接子部分L1和第二连接子部分L2，L1能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，L2通过C-S键、酰胺键、酯键、C-C键或C-N键与L1共价连接；

D为T2毒素；

n为1、2、3、4任一整数。

进一步的，所述抗体-T2毒素缀合物，其具有式II所示结构：

其中：

Ab为任一抗体；

L1为第一连接子部分，能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键；

L2为第二连接子部分，与L1共价连接；

n为1、2、3、4任一整数。

更进一步的，所述的L1具有式III所示结构：

其中，两个与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基共价相连，另外一个与L2共价相连。

更进一步的，所述的L2为空或者以下结构的一种：