[发明专利]一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法在审
| 申请号： | 202011155025.0 | 申请日： | 2020-10-26 |
| 公开（公告）号： | CN112679446A | 公开（公告）日： | 2021-04-20 |
| 发明（设计）人： | 王雷;许智;柴兵;李世兴;信佳楠;曾果;柯见刚 | 申请（专利权）人： | 都创（上海）医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D257/04 | 分类号： | C07D257/04 |
| 代理公司： | 上海首言专利代理事务所(普通合伙) 31360 | 代理人： | 刘宏博 |
| 地址： | 201219 上海市浦东*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 合成 反式 四氮唑 苯基 丙烯酸 方法 | ||
1.一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)叔丁氧羰基保护氨基：
将4-氯-3-氟苯胺二叔丁基二碳酸酯反应生成叔丁氧羰基保护的化合物1，反应方程式如下：
(2)甲酰化：
将化合物1与锂化试剂反应，与甲酰化试剂反应得到化合物2，反应方程式如下：
(3)魏希梯反应：
化产物2与磷试剂发生魏希梯反应，合成化合物3，反应方程式如下：
(4)酯水解：
合成化合物3在碱条件下水解，合成化合物4，反应方程式如下：
(5)脱除保护基叔丁氧羰基：
化合物4用一定条件下脱除保护基叔丁氧羰基合成化合物5，反应方程式如下：
(6)关环反应：
化合物5在一定条件下与三甲基硅基叠氮和原甲酸三甲酯进行关环，合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物1的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈或丙酮中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物2所用的锂化试剂为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的一种或多种；合成化合物2所用的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吗啉或N-甲酰基哌嗪中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物3所用磷试剂为三苯基磷类试剂或亚磷酸酯类试剂。
5.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物4所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种；合成化合物4所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种合成反式-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的方法，其特征在于：合成化合物5所用的脱叔丁氧羰基的试剂为浓盐酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶、氯化氢的异丙醇溶液、三氟乙酸以及三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液中的一种或多种。
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