[发明专利]一种比卡鲁胺的制备方法

说明书

本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：将N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。本发明提供的比卡鲁胺的制备方法，反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种比卡鲁胺的制备方法。

背景技术

比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名称为：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-2-羟基丙酰胺。比卡鲁胺是由英国AstraZeneca公司研发成功，作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性，在临床上用于治疗前列腺癌。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，是现在临床上应用最多的抗雄激素类恶性前列腺癌治疗药物。

相关技术中，文献(Howard Tucker J.Med.Chem.1988,31,954-959,USP463605)公开了一种比卡鲁胺合成的方法，由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸氧化1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3,3再经间氯过氧苯甲酸氧化得比卡鲁胺4，反应式如下所示：

该合成方法中釆用了间氯过氧苯甲酸为环氧化剂，氧化剂易产生大量的固体废弃物，造成极大的环境污染，并且过氧酸具有爆炸性，使用不安全，对安全生产操作要求很高；使用二氯乙烷为溶剂，因其毒性大，残留产品中难以去除，影响产品质量。

因此，实有必要提供一种新的比卡鲁胺的制备方法以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的比卡鲁胺的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：

将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；

将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；

加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。

优选的，所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。

优选的，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。

优选的，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。

优选的，所述环氧化反应的反应温度为10～50℃。

优选的，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃。

优选的，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

优选的，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。

优选的，所述环氧化反应的反应时间为1～12h。

与相关技术相比，本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法具有反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的优点。

具体实施方式