[发明专利]一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2，l‑f][l,2,4]三嗪的制备方法，4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪与含碘物质和氧化剂进行反应，得到4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪；所述含碘物质为碘或氢碘酸盐；所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐，过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢、次氯酸钠、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。本发明的制备方法使得制备更简单，可一步获得4‑氨基‑7‑碘吡咯并[2，l‑f][l,2,4]三嗪；制备方法具有原料易得、廉价，工艺简单、反应条件温和、产品收率高和碘原子利用率高等特点。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指4-氨基-7-碘吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪的制备新方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是一款由美国吉利德公司开发的核苷类化合物，是一种广谱抗病毒药物。既往研究证实瑞德西韦对严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)具有一定的有效性，该药物也曾用于抗埃博拉病毒感染的临床试验。由于新冠肺炎病毒与SARS和MERS等冠状病毒具有相似的结构，可以推测瑞德西韦对新冠肺炎病毒的作用靶点可能也同样有效。体外实验显示，瑞德西韦对新冠肺炎病毒有很好的抑制作用。

瑞德西韦是一种合成药物，合成线路已有报道，其中主要合成步骤是按照2016年发表在Nature(Nature,2016,531,381-385)上的方法进行的。该方法一共6步，大多数涉及不对称合成，反应条件比较苛刻，其中第一步以D-核糖酸酯为原料与4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的反应，收率比较低。由于4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是合成瑞德西韦的重要原料，但合成该化合物的方法仍然较少，目前主要是采用专利(WO2016069826)的方法。该方法通过N-碘代丁二酰亚胺和4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪在溶剂N,N-二甲基甲酰胺的反应来制备4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，但反应产物的产率不高且杂质较多。虽然最近有新的报道(CN 111423443 A)对上述方法进行了改进，即在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪先与碘或氯化碘，然后再与N-碘代丁二酰亚胺反应得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，该方法消耗含碘物质较多且成本较高。因此开发一些新的制备4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法具有比较好应用前景。

瑞德西韦的合成线路：

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种4-氨基-7-碘吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪的制备方法，使得制备方法更简单，符合绿色化学的反应要求，可一步获得4-氨基-7-碘吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪；制备方法具有原料易得、廉价，工艺简单、反应条件温和、产品收率高等特点。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供一种4-氨基-7-碘吡咯并[2，l-f][l,2,4]三嗪的制备方法，包括以下步骤：

4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与含碘物质和氧化剂进行反应，得到4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；

所述含碘物质为碘或氢碘酸盐；

所述氧化剂为过硫酸氢钾复合盐，过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢、次氯酸钠、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种。

优选的，所述制备方法包括以下步骤：

(1)保护气氛下，将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪分散在溶剂中，加入碘搅拌均匀并进行反应或加入氢碘酸盐搅拌均匀，然后加入氧化剂进行反应，最后加入水和硫代硫酸钠结束反应，得到反应液；