[发明专利]缀合物的抗乙肝用途

说明书

本发明主要提供了一种缀合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途，所述缀合物是利用奥利司他结构中的甲酰基将其连接到苯氨基嘧啶类化合物结构中的氨基而得，具体的缀合物与苯氨基嘧啶类化合物的定义见说明书。体外试验结果显示，本发明所述的缀合物对HBV DNA复制的IC₅₀显著低于奥利司他与对应的苯氨基嘧啶类化合物以1:1的摩尔比联合用药时的IC₅₀。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途。

背景技术

乙肝是由乙肝病毒(HBV)所致的一种具有潜在致死性的肝脏感染性疾病，能提高患者肝硬化与肝癌的死亡风险。世界卫生组织(WHO)指出，全球范围内约2570万人携带有HBV感染，而2015年共有88.7万人死于HBV，其中大部分死于HBV所致的包括肝硬化与肝细胞癌在内的并发症，因此HBV是全球各国共同面临的公共卫生挑战。Esser K等人在Lipaseinhibitor orlistat prevents hepatitis B virus infection by targeting an earlystep in the virus life cycle一文(出处：Antiviral Res.2018Jan 5；151:4-7.)发现，脂肪酶抑制剂类减肥药物奥利司他(orlistat)可通过作用于HBV病毒生命周期的早期阶段而阻止其感染宿主细胞，本申请人早期研究发现20μM的奥利司他对HBV病毒复制的抑制率约为30％(出处：CN108524472A)

嘧啶类化合物与HBV病毒的生命周期有着一定的关联，比如Guo L等人在RecentAdvances in HBV Reactivation Research.一文(出处：Biomed Res Int.2018 Dec 26；2018:2931402.)，具有具有苯氨基嘧啶结构母核的伊马替尼会对乙肝病毒产生再激活(reactivation)的作用；Sebastien Boucle等人在Synthesis and antiviral evaluationof novel heteroarylpyrimidines analogs as HBV capsid effectors一文(出处：Bioorg Med Chem Lett.2017 Feb 15；27(4):904-910.)中披露具有抗HBV活性的杂芳香基嘧啶类化合物，所述的嘧啶类化合物在嘧啶母核环上同时具有吡啶基与苯甲基取代。在此教导下，本发明人的前期研发发现US5521184中披露的其他苯氨基嘧啶类化合物对HBV病毒复制的IC₅₀值在70～300μM之间。

虽然通过化学反应将结构迥异的两个分子制得的缀合物会因为同时具有两个位点而产生协同的抑制作用，然而因为现有技术尚未披露奥利司他与苯氨基嘧啶形成的缀合物两种药效基团的距离是否与其在HBV内上两个作用位点的空间距离是否一致，因此无法预见所得缀合物能同时作用于两个位点，从而无法进一步预见所述缀合物对脂肪酶的抑制作用优于奥利司他与所述苯氨基嘧啶类化合物联合用药对HBV的抑制作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥利司他与苯氨基嘧啶类化合物形成的缀合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途，所述缀合物对HBV的抑制作用显著优于奥利司他与苯氨基嘧啶化合物以1:1摩尔比合用时对HBV的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种缀合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途，其特征在于，所述的缀合物是选自：

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，

(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基甲酰基)-L-亮氨酸酯，