[发明专利]一种酮色林中间体以及酮色林的制备方法

说明书

本发明公开了一种酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮的制备方法和一种酮色林的制备方法，所述酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮的制备方法的反应方程式如下：在该反应中，使用碳酸钠和乙腈并且不添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3‑二氢‑5H‑噁唑并[2,3‑B]喹唑啉‑5‑酮。该方法操作简便，成本更低，产物性状更好，更有利于最终产物的合成。

技术领域

本发明涉及酮色林中间体以及酮色林的制备方法，具体涉及酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮以及酮色林的制备方法。

背景技术

酮色林(ketanserin)具有选择性地阻断5-羟色胺(5-HT2A)受体以及轻度阻断α1和H1受体作用，拮抗5-HT2A引起的血管收缩、支气管和血小板聚集。亦能拮抗儿茶酚胺类和AngⅡ所致的血管收缩和血小板聚集作用，但对其他受体没有作用。适用于轻、中度或严重高血压，亦能用于控制急性高血压发作，如手术前、后以及产妇的子痫前期，本品可单用或与其他降压药合用，亦可用于充血性心力衰竭、雷诺病等。

在酮色林的制造中，经常涉及酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。例如美国专利US4335127采用了下述的方法制造酮色林：

其中，中间体为3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮，但是该方法原料剩余较多不能完全转化，而且实际上中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮是先转化成2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-b]喹唑啉-5-酮之后再参与反应的，这个转化过程不完全就会导致最终不能完全生成目标产物，实际产率较低。

在欧洲专利申请EP0098499A1中介绍了下述的方法：

该方法采用了酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮，而且该专利中的工艺方法有两种，一种是用甲苯做溶剂，加热回流8小时，析出的产物过滤即得到产物，第二种是直接将两种反应物混合后100℃加热2小时，再用二氧六环重结晶得到目标产物，但不管哪种方法，所得到的产物纯度都偏低，无法达到使用要求。

中国专利CN1793138A公开了一种酮色林的制备方法，其中公开了酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-b]喹唑啉-5-酮的合成方法：

但是该方法需要用到氧化钙脱水，操作十分麻烦，不易于工业化生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了十分简便的工艺方法，其原料更易获得，成本更低，避免了催化剂的使用，产品纯化简单，性状及质量较好。

具体而言，本发明提供了一种酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：

在该反应中，使用碳酸钠和乙腈并且无需添加催化剂，反应后热滤除去无机盐，滤液蒸干回收乙腈得到中间体04即酮色林中间体2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮。

可以的是，所述反应在85℃的条件下进行。

可以的是，所述反应结束后，趁热抽滤。

可以的是，该制备方法采用2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，通过下述反应线路获得所述中间体03：

可以的是，在第二步反应中，在反应装置上增加一个分液装置，将反应体系生成的甲醇不断的带走，保证反应体系为单一高沸点溶剂。