[发明专利]用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物及其纳米颗粒、制备方法、应用

权利要求书

1.用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物，其特征在于，主要包括细胞毒素和具有主动靶向功能的亲和体，所述的偶联物由所述细胞毒素与所述亲和体之间通过小分子连接基共价偶联而得；

其中，A为亲和体，L为有机小分子连接基，为细胞毒素；

所述的亲和体选自靶向人表皮生长因子受体的亲和体Z_HER2:342或Z_EGFR:1907、靶向人胰岛素样生长因子受体的亲和体Z_IGF1R:4551中的至少一种；

所述的细胞毒素选自埃博霉素B及其衍生物、海兔毒素及其衍生物中的至少一种；

所述的小分子连接基选自以下式(II)、式(III)、式(IV)中的至少一种；

其中，R1选自：-烷基-C(O)NH-，-烷基-SO₂NH-或C1-8烷氧基；R2选自羧基或酰氯，n、m各自独立地选自2～10；

所述烷基选自C1-8烷基；所述烷基、烷氧基为未取代的或被1、2、3个选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONR_a0R_b0；R_a0、R_b0各自独立地为氢或C1-8烷基。

2.根据权利要求1所述的用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物，其特征在于，所述偶联物为以下结构中的一种：

3.一种用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物纳米颗粒，其特征在于，由如权利要求1或2任一项所述的偶联物在水介质中自组装得到。

4.如权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的壳层由具有主动靶向功能的亲和体构成，所述纳米颗粒的内核由所述的小分子连接基及细胞毒素构成，所述纳米颗粒的粒径小于200nm。

5.一种如权利要求3或4所述的用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将含羟基、氨基或巯基中任意一种或几种的疏水性细胞毒素与小分子连接基键合起来，再进一步与主动靶向亲和体进行偶联反应，得到具有主动靶向功能的亲和体-细胞毒素偶联物；

(2)将一定量步骤(1)所述亲和体-细胞毒素偶联物溶于一定体积的有机溶剂中，室温下将其滴入缓慢搅拌的超纯水中，除去有机溶剂，得到具有主动靶向功能的偶联物纳米颗粒水溶液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇中的至少一种。

7.一种如权利要求1或2任一项所述的用于肿瘤主动靶向治疗的亲和体-细胞毒素偶联物、或如权利要求3或4所述的纳米颗粒或如权利要求5或6所述的制备方法制得的所述纳米颗粒在制备用于肿瘤主动靶向治疗的药物中的应用。