[发明专利]一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法

权利要求书

1.一种对映体纯的氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

1)、外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到单一构型2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩；

2)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐在碱溶液中脱酸还原，利用低沸点醚类萃取，制得单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷；所述的低沸点醚类为甲基叔丁基醚或乙醚；

3)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷与4,7-二氯喹啉在催化剂作用下，合成单一构型的氯喹；所述的催化剂为三乙胺和磷酸三钾的组合催化剂，或是磷酸三钾和醋酸钯和双(2-二苯基膦)苯醚的组合催化剂；

4)、单一构型的氯喹与磷酸成盐，生成单一构型的磷酸氯喹；

5)、将所述的步骤1)中的母液真空浓缩、加入相反构型的联萘酚磷酸酯，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐；所述的步骤1)的具体过程为：

a)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到异丙醇溶液中得到溶液1，单一构型的联萘酚磷酸酯溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液1缓慢的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，恢复至室温结晶快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩保留用于下一步，所述步骤5)是步骤1)和步骤2)之间的步骤。

2.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)之间的步骤的具体过程为，将步骤1)所留母液，用乙醇溶液溶解，剧烈搅拌下缓慢加入另一种构型的联萘酚磷酸酯的甲醇或无水乙醇或异丙醇溶液，低温环境下冷却析晶，得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐。

3.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤2)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐悬浮于10％-30％NaOH或碳酸钠水溶液待完全溶解后，用甲基叔丁基醚或乙醚提取溶液中的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，并用无水Na₂SO₄干燥收集的有机相，真空旋干溶剂，得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。

4.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤3)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，4,7二氯喹啉在催化剂作用下，无氧环境下，加热至100～150℃，搅拌下反应过夜，反应完毕后，冷却至室温；

处理方法一：加入少量乙酸乙酯溶解，稀盐酸萃取，用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液，滴加碱溶液至中性，再次用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液1-2次，加入活性炭颗粒，搅拌4-10小时，加入少量硅藻土过滤，滤液用碱调至强碱性，用乙酸乙酯反萃取3-5次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，真空旋蒸得到单一构型的氯喹；

处理方法二：加入少量二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿溶解，用NaOH水溶液洗涤3-5次，通过硅胶柱纯化，真空旋蒸，五氧化二磷条件下，真空干燥，得到单一构型的氯喹。

5.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)的具体过程为，在冰浴条件下，磷酸缓慢滴加到氯喹中，加入丙酮搅拌过夜，快速过滤得浅黄色粉末，加入甲醇或乙醇热溶解冷却析晶,得到单一构型的磷酸氯喹。