[发明专利]一种妥卡替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种妥卡替尼的制备方法，以4‑羟基‑6‑氯喹唑啉为原料，先与2‑氨基‑4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑发生铜催化的C‑N交叉偶联反应，然后采用卡特缩合剂(BOP)活化喹唑啉酮的4‑位羟基，与4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑氧基)‑3‑甲基苯胺发生亲核取代反应得到妥卡替尼。本路线避免了使用高腐蚀性、高毒试剂，对设备要求低，降低了操作难度和环保要求，产品收率高、纯度高；路线简洁环保，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种妥卡替尼的制备方法。

背景技术

妥卡替尼(图卡替尼；Tucatinib；Irbinitinib,ARRY-380,ONT-380)是一种小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑制剂，对人表皮生长因子受体2(HER2)具有高度特异性的靶向选择性。2020年4月17日美国FDA批准了妥卡替尼与化学疗法(曲妥珠单抗和卡培他滨)联用，用于治疗无法通过手术切除或转移的经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。妥卡替尼最初由Array Biopharma公司研发，转让给Oncothyreon(ONTY)公司(后改名为CascadianTherapeutics公司)后，被西雅图基因技术公司(Seattle Genetics Inc.)收购将其推出上市。妥卡替尼具有良好的血脑屏障透过性，对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗具有重要的意义，同时选择性的抑制HER2，副作用相对更小，患者良好耐受性好。

妥卡替尼化学名为：N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，CAS号为937263-43-9，分子式是C₂₆H₂₄N₈O₂，分子量是480.52，结构式如下：

妥卡替尼的合成最早由Array BioPharma公司的专利WO2007059257公开了一种合成方法，合成路线如下：

该路线以2-氨基-5-硝基苯腈(5)作为起始物料，先与DMF-DMA反应生成亚胺中间体(6)，再经钯碳催化氢化还原硝基，与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8)和N,N'-硫羰基二咪唑(TCDI)反应得到硫脲中间体(9)，随后与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(4)反应经Dimroth重排构建喹唑啉中间体(10)，最后硫脲侧链在室温条件下环化成噁唑啉环得到目标产物妥卡替尼。另外的两篇专利WO2013142875和WO2013056108也是采用同样的合成方法。该路线涉及多步高温反应，且纯化过程基本靠柱色谱层析完成，仅适用于实验室内毫克级制备以提供药学研究所需API，原研公司并未进一步披露可实现大规模制备的合成工艺路线。

国内专利CN109942576A公开了妥卡替尼的另外一种合成方法，路线如下：

2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8)与1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)关环得到4,4-二甲基恶唑烷-2-硫酮(11)，随后经三氟甲磺酸甲酯处理，得到4,4-二甲基-2-甲硫基恶唑啉三氟甲磺酸盐(12)，此化合物室温下不稳定，需要立即进行下一步反应。硝基甲脒中间体(6)与中间体胺(4)经Dimroth重排反应构建喹唑啉中间体(13)，然后钯碳还原硝基得到芳香胺中间体(14)，最后与4,4-二甲基-2-甲硫基恶唑啉三氟甲磺酸盐(12)以碳酸铯做碱在DMF中加热至125℃反应20小时得到目标产物妥卡替尼。此路线的总收率有明显提升，产物纯化步骤和纯度等各方面也均达到了API的要求，但路线涉及恶臭的硫代物中间体，使用昂贵的钯碳催化剂和毒性较大的甲基化试剂三氟甲磺酸甲酯，最后一步需要高温反应，对产品纯度和收率都有影响，此步反应还产生异臭的甲硫醇，达不到工业化生产的环保要求。

发明内容