[发明专利]一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法

说明书

本发明公开了一种合成5‑溴‑2‑甲氧基苯酚的方法，通过碳酸酯类试剂对邻甲氧基苯酚的酚羟基进行保护，再用N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)进行高选择性溴化，最后通过水解及酸化得到5‑溴‑2‑甲氧基苯酚。本发明以邻甲氧基苯酚为原料，首次使用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护，反应条件温和，原料转化彻底，后处理极为方便，只需抽滤后再用醇洗即可高产率得到溴代的中间体，且无其它副产物生成。最后经过常规水解反应即可得到目标产品。整个反应过程纯化简单，每步溶剂均可回收多次使用，综合收率达93％，具有很强的应用前景，显著优于现有技术。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及已知化合物的合成新工艺，具体涉及一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法。

背景技术

5-溴-2-甲氧基苯酚是一种重要的农药、医药中间体，是生产降压药阿利吉仑的重要原料。目前专利报道的5-溴-2-甲氧基苯酚的合成路线主要有：

(1)以愈创木酚为原料，利用磺酰类或乙酰类试剂对酚羟基进行保护，然后再用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，最后脱保护。该路线存在的不足在于：磺(乙)酰类试剂性质活泼，对溶剂干燥程度要求高，且溴代过程选择性不高，后处理困难，生产条件苛刻；

(2)以5-溴-2-甲氧基苯甲醛为原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化，再经亚硫酸钠还原。该路线存在的不足在于：5-溴-2-甲氧基苯甲醛价格较贵，且所使用的氧化剂为过氧化物，有安全隐患，且后处理不易除去。

(3)以2-甲氧基-5-氨基苯酚为原料，通过亚硝酸化再进行溴代。该路线存在的不足在于：原料价格贵，且中间的亚硝酸化过程有爆炸危险，性质不稳定，不易存放。

综合比较，以愈创木酚为原料，对酚羟基进行保护再溴化反应的路线更易进行规模生产，而酚羟基保护基的选择对下步溴代反应的选择性有重要影响，也是优化反应的重要方向。目前的酰基多为乙酰基或甲磺酰基，但这类保护基对溴代的定位效应较弱，选择性有局限性，容易在3-位也上溴生成副产物，难以除去。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法，包括如下步骤：

Step 1，以邻甲氧基苯酚为原料，用碳酸酯类试剂对酚羟基进行酰化保护；

Step 2，将上步得到的邻甲氧基苯碳酸酯，用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代；

Step 3，将上步得到的溴代邻甲氧基苯碳酸酯进行脱酰基保护；

合成路线如下：

优选地，步骤Step 1中：将邻甲氧基苯酚溶解到有机溶剂中，加入碳酸酯类试剂，然后滴加有机碱，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。

更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、苯或甲苯中的一种或多种。

更优选地，所述碳酸酯类试剂为三氯甲基碳酸酯或光气；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或三乙烯二胺。

优选地，步骤Step 2中：将邻甲氧基苯碳酸酯溶解到有机溶剂中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，反应温度为冰浴至常温，反应时间为5～24h。

更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或二氧六环中一种或多种。

优选地，步骤Step 3中：将溴代邻甲氧基苯碳酸酯溶于有机溶剂中，加入碱，常温至150℃反应，反应时间为0.5～5h，再用酸中和至酸性。