[发明专利]聚酮化合物sorbicillinoids作为水溶性光敏剂的应用

说明书

本发明公开了聚酮化合物sorbicillinoids作为水溶性光敏剂的应用，sorbicillinoids能够在微量紫外光催化下产生大量单线态氧，有效杀死革兰氏阳性菌。本发明将真菌次级代谢产物sorbicillinoids作为新型可溶性光敏剂，实现无毒剂量紫外线辅助的光动抗菌，用于灭活革兰氏阳性菌的方法，解决了现有光敏剂水溶性差，以及紫外光在光动力抗菌生物相容性差的问题。此外sorbicillinoids具有水溶性好，制备方法简单，生物安全性好等优点。

技术领域

本发明属于生物技术，具体涉及聚酮化合物sorbicillinoids作为水溶性光敏剂的应用。

背景技术

每年由细菌感染引起的疾病如肺炎和败血症威胁着数百万人的生命。目前，应对细菌感染使用最广泛的策略就是使用抗生素(Science 2009,325,1089–1093)。但是，近几十年来抗生素的滥用导致细菌的耐药性增加和多重耐药性细菌的出现。因此，迫切需要开发新的抗生素和有效的抗菌疗法。目前已经成功开发了许多新型抗生素，如碳点(J.Mater.Chem.B.2019,7,5104–5114)和阳离子抗菌肽(Nat.Microbiol.2016,1,16162)。此外，新的抗菌疗法也已用于治疗细菌感染，例如光动力疗法(Photochem.Photobiol.Sci.2004,3,436–450)和光热疗法(ACSAppl.Mater.Interfaces2019,11,17177–17183)。抗菌光动力疗法(AntimicrobialPhotodynamic Therapy,APDT)是一种有望替代传统抗生素使用的有前景的抗菌方法(ACSAppl.Mater.Interfaces 2017,9,15943–15951)。APDT的作用机理是通过适当波长的光照射光敏剂，从而将分子氧转化为活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)，主要成分是单线态氧(¹O₂)。具有较高活性的ROS可能会破坏重要的生物大分子包括脂质、蛋白质和DNA，最终导致细菌死亡(J.Clin.Transl.Res.2015,1,140–167)。与传统抗生素相比，APDT仅光照细菌感染位置，不会对其他部位造成损害，从而实现了选择性抗菌。更重要的是，APDT可以对大部分细菌造成杀伤作用但不产生耐药性。

当前用于APDT的大多数光敏剂水溶性差，在溶液中易聚集，严重降低了APDT的抗菌效果(Chem.Soc.Rev.2018,47,7369–7400)。通常使用多种修饰方法来提高光敏剂的亲水性。例如将光敏剂通过物理封装或化学共价连接到纳米颗粒载体，如多肽纳米颗粒(Adv.Funct.Mater.2015,25,2961–2971)、聚合物纳米颗粒(ACS Appl.Mater.Interfaces2015,7,28027–28034)和脂质体(Langmuir 2008,24,10209–10215)。但是这些物理化学修饰手段通常非常耗时并且会有一些不良效应如生物相容性低。这可能会限制APDT的临床应用。困扰APDT的另一个问题是某些光敏剂如金属氧化物如氧化锌(ZnO)和二氧化钛(TiO₂)需要利用紫外光实现光动力效果。但是紫外光会对人体造成损伤，而且其组织渗透性较差。因此，迫切需要为APDT系统找到新的光敏剂以克服这些问题。一些来自真菌和植物的天然产物可以用作光敏剂，如金丝桃素、姜黄素、降乳素和阳离子核黄素。这些化合物通常来自次级代谢途径。来源于天然产物的光敏剂具有生物相容性好、来源广泛和单线态氧产量高的优点。Sorbicillinoids是从海洋和陆生子囊菌(如木霉菌、顶头孢霉、曲霉菌、青霉菌等)中分离出的聚酮化合物。这些化合物大多数具有一些特征性结构，包括双环或三环结构。近年来有研究表明sorbicillinoids可用于抗氧化(J.Antibiot.2012,65,45–47)、抗菌(J.Nat.Prod.2015,78,2699–2703)和抗癌(Org.Lett.2019,21,1311–1314)，但是尚未有关于将sorbicillinoids类作为光敏剂用于光动力疗法的研究报道。

发明内容