[发明专利]甲氧喹酸在制备用于治疗和/或预防以T-型钙通道为治疗靶点的疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种甲氧喹酸在制备用于治疗和/或预防以T‑型钙通道为治疗靶点的疾病的药物中的应用。本发明公开了甲氧喹酸的新用途，为开发用于治疗和/或预防以T‑型钙通道为治疗靶点的疾病的药物提供了新的理论和技术支撑，在临床治疗领域具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种甲氧喹酸在制备用于治疗和/或预防以T-型钙通道为治疗靶点的疾病的药物中的应用。

背景技术

离子通道是位于生物膜上的一类可以快速通透离子的蛋白，在感觉信号传导、心脏搏动、平滑肌蠕动和激素分泌等过程中具有重要作用。离子通道特定位点的突变将导致通道功能发生异常，引起细胞功能紊乱，最终导致疾病的发生。而某些疾病又可使离子通道功能、结构发生改变，产生离子通道代偿性疾病如神经病理性疼痛等。

钙离子通道是体内分布最为广泛、数量最多的离子通道。其中，电压门控型钙离子通道非常重要，可分为L-、P/Q-、N-、R-和T-型。T-型钙通道为低电压门控型钙通道，又称Cav3钙通道，包括Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3亚型。T-型钙通道的激活阈值较低、失活速度较快，在静息状态下的神经元兴奋调节中起重要作用，成为药物作用和研发的一个重要靶标。T-型钙通道的三个亚型结构相似，但在电流特征、分布以及生理功能上具有不同特征(Catterall WA等，Pharmacol Rev，2005，57，411-425)，这些不同特征决定了T-型钙通道作为药物靶点具有多样性。

一方面，T-型钙通道可作为疼痛治疗的药物靶点，主要包括以下证据和优势：首先，神经T-型钙通道尤其是Cav3.2亚型在整个疼痛感觉传导和感受通路都有表达和分布，影响感觉的传导(Zamponi，GW等，Brain Res Rev，2009，60，84-89)。对神经T-型钙通道Cav3.2亚型进行基因敲减或基因敲除，会导致动物对伤害性刺激感觉敏感性降低(Bourinet E等，Pain，2016，157，15-22)。其次，遗传或药理学抑制神经Cav3电流会抑制神经元兴奋性，而增强神经Cav3电流则会增加动作电位发放。以上结果表明，Cav3通道尤其是Cav3.2亚型在疼痛，特别是神经病理性疼痛及炎症痛中发挥重要的生理作用。

另一方面，T-型钙通道还可作为心律失常等疾病治疗的药物靶点(Mesirca P等，Front Physiol，2015，6，19)，分布于心脏浦肯野纤维细胞、窦房结和潜在起搏细胞上的Cav3.1亚型，能够影响膜电位水平、触发细胞内局部钙释放、激活内向钠钙交换电流、控制心脏电信号传导和心脏起搏。研究发现心房起搏细胞上T-型钙通道介导的电流在维持起搏细胞的复极、动作电位始动和窦房结自律性等方面发挥重要的生理意义。

另一方面，T-型钙通道(主要是Cav3.1和Cav3.2亚型)还可作为癫痫等神经精神兴奋性异常疾病治疗的药物靶点(Zamponi GW等，Pflugers Arch，2010，460，395-403)，研究发现Cav3.2亚型基因变异可以使T-型钙通道电流增加，诱导神经元兴奋，导致癫痫发作(Peloquin JB等，Epilepsia，2006，47，655-658)。在WAG/Rij癫痫鼠模型中应用选择性T-型钙通道阻滞剂可以有效控制癫痫发作。

另一方面，T-型钙通道还可作为神经胶质瘤治疗的药物靶点，神经胶质瘤细胞中大量异常高表达Cav3.1亚型(Latour I等，2004，Glia，48,112-119)。研究表明，Cav3通道尤其是Cav3.1亚型对肿瘤，特别是神经胶质瘤的生长、迁移和分化过程具有重要的调节作用，抑制T-型钙通道可显著抑制神经胶质瘤的生长。

甲氧喹酸(Miloxacin)，也称作米洛沙星，属于第二代喹诺酮类药物，广泛用作临床杀菌药物。其化学名为4-二氢-1-乙基-6,7-亚甲氧基-4-喹啉酮-3-羧酸，分子式为C₁₂H₉NO₆，分子量为263.2，化学结构式如下：