[发明专利]N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途

权利要求书

1.通式(I)所示的化合物，其结构式为：

其中，R1/R2＝H,F,CF3,OCF3。

2.一种如权利要求 1 所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)将 L-脯氨酸 1 与水合三氯乙醛反应制备中间体 2；

b)将中间体 2 的 α-位用苄氧基甲基取代得中间体 3；

c)将中间体 3 进行分子内酯水解，再用乙酰氯脱水得中间体4；

d)将中间体 4 用取代的苯乙酰氯酰化得中间体5；

e)将中间体 5 进行酯水解得中间体 6；

f)将中间体 6 进行酰胺化得中间体 7；

g)将中间体 7 进行催化氢化脱苄基得通式(I)化合物。

3.根据权利要求2 所述的制备方法，其特征在于：

a)步骤a：L-脯氨酸1 与水合三氯乙醛回流反应得中间体2，反应所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO，脱水剂为4A 分子筛，反应温度为65℃～90℃，反应时间为1h～24h；

b)步骤b：先将二异丙基胺与正丁基锂己烷溶液反应制备LDA，将中间体2 与LDA 反应，再加入氯甲基苄基醚反应得中间体3；反应溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃，反应温度为-78℃～-40℃，反应时间为0.5-10h，反应保护气体为氮气；

c)步骤c：中间体3 在无水甲醇中与金属钠反应后，再加入乙酰氯反应制得中间体4；其中，加入乙酰氯反应的反应溶剂为无水甲醇，反应温度为40℃～80℃，反应时间为1-6h；

d)步骤d：中间体4 与取代的苯乙酰氯在碱性条件下反应生成中间体5，所用的碱为三乙胺、二乙胺、DIEA，所用溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水二氧六环，缩合剂为DCC、EDC、DMAP、HATU、HOBT，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h；

e)步骤e：中间体5 在碱性条件下酯水解成中间体6；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾，所用溶剂为甲醇:水＝1:1、乙醇:水＝1:1，反应温度为60℃～80℃，反应时间为1h～3h；

f)步骤f：中间体6 与氯化铵在缩合剂催化下形成中间体7；所用的缩合剂为：HOBt、HATU、EDCI、DCC、DMAP，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃，反应温度为0℃～25℃，反应时间为12h～16h；

g)步骤g：中间体7 在钯碳催化下，氢化脱除苄基得目标通式(I)化合物；所用的催化剂为10％钯碳，反应溶剂为甲醇、乙醇，反应温度为20℃～30℃，反应时间为8h～12h。

4.权利要求1 所述的化合物在制备抑制神经炎症的药物方面的应用，其特征在于，抑制神经小胶质细胞炎症反应过程中IL-6 和TNF-α 的释放。

5.一种药物组合物，其特征在于，含有药效学上可接受的载体和至少一种权利要求1所述的化合物。