[发明专利]微囊藻毒素-RR在用于制备预防或治疗肾纤维化疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及天然环状七肽分子微囊藻毒素‑RR在肾纤维化疾病预防和治疗中的医药应用。本发明验证的微囊藻毒素‑RR是其环状七肽结构的第二和第四位氨基酸均为精氨酸的微囊藻毒素。微囊藻毒素‑RR对于由输尿管阻塞引起肾纤维化的病理发生具有预防和治疗作用。本发明还验证微囊藻毒素‑RR干预可改变输尿管阻塞导致的肾组织微环境，抑制肾组织细胞的肌成纤维细胞分化(FMD)，产生抗肾纤维化的医疗效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明涉及微囊藻毒素-RR在预防或治疗人类肾纤维化疾病的药物制备中的用途。

背景技术

慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)是一种严重威胁人类健康和生命的常见疾病，发病率高，在全球不同地区发病率约为7-12％。慢性肾病患者的肾脏结构和功能损害随着时间的推移而逐渐加重，临床治疗手段十分有限，绝大多数病例不可避免地出现以肾纤维化(Renal fibrosis,RF)为主要病理特征的终末期肾功能衰竭，临床需要终生透析或肾移植以维持生命。

慢性肾病-肾纤维化病因复杂，涉及遗传易感、环境(感染、毒物)及机体内在因素等，其中糖尿病、高血压是其最常见的发病风险因素。无论病因如何，肾纤维化的发生表现出相似的病理过程：炎症，巨噬细胞浸润与炎症因子异常表达，肌成纤维细胞增殖分化，胶原纤维合成、分泌增多，细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)广泛沉积。目前普遍认为，TGF-β/Smad是促进肾纤维发生的重要信号分子，肌成纤维细胞是纤维化形成的主要效应细胞。阻滞TGF-β/Smad信号分子激活、抑制肌成纤维细胞分化是治疗肾纤维化的一个重要策略，但迄今临床尚缺乏令人满意的临床药物。在已报导肾纤维化的模型动物中，单侧输尿管结扎(引起输尿管阻塞)诱导小鼠肾纤维化是研究肾纤维化常规采用的动物模型。

微囊藻毒素(Microcystins，MCs)是由环境淡水生态系统中蓝藻菌产生的一类常见毒素，对机体组织细胞具有毒性作用。环境暴露后，MCs在机体不同组织器官中累积分布差异很大，肾脏和肝脏均属于MCs较高浓度的累积器官。因此，机体MCs暴露常表现为肝、肾毒性。MCs是一环状7肽分子，由蓝藻菌代谢产生。MCs分子的首尾氨基酸链接，形成环状结构。自然界MCs存在多种变异体，不同变异体之间毒性差异很大。环境中已发现的MCs分子异构体有100余种，其中较大一部分异构体是由于MCs第2和第4位的L-氨基酸不同。最常见且毒性较强之一是Microcystin-LR(MC-LR)，其第2、第4位氨基酸分别为亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)。文献报道的有关MCs的相关研究多以Microcystin-LR为研究对象。

本发明申请者在其前期有关MCs的遗传毒理学研究中偶然发现，Microcystin-LR暴露引起的某些细胞信号分子表达的改变可能被应用于困扰人类的纤维化性疾病的预防和治疗。基于肾组织器官对MCs暴露高度敏感，且Microcystin-LR较高的毒性特征，特别是Microcystin-LR用于肾脏纤维化疾病可能存在的肾组织蓄积高毒性风险，因此亟需研究毒性低，而且能够有效治疗肾脏纤维化疾病的药用分子。

发明内容

发明目的：为了解决上述技术问题，本发明基于毒性较小的变异体Microcystin-RR(MC-RR)实施其抗肾纤维化的动物模型实验，其结果表现出良好的干预和治疗效果，且干预剂量的Microcystin-RR在发挥治疗效果的同时未产生可观察的微囊藻毒素关联的毒性效应。基于上述实验结果，本发明公开了Microcystin-RR可用于转化、制备肾组织纤维化性疾病的预防和治疗药物。