[发明专利]一种纳米炭混悬注射液的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种纳米炭混悬注射液，每1000mL纳米炭混悬注射液中，包括：纳米炭20～100g，助悬剂17～30g，pH调节剂2～4g，氯化钠8～10g，余量为注射用水；并具体公开了其制备方法，本发明采用泊洛沙姆作为助悬剂，克服了现有技术助悬剂有溶血性风险、现有方法工艺复杂以及产品稳定性差的缺陷，并且进一步规范了纳米炭原料的使用以及前处理步骤，获得了热源低、稳定性好的纳米炭注射液，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医学示踪诊断试剂领域，具体涉及一种纳米炭混悬注射液的制备方法和应用。

背景技术

淋巴结转移是实体癌特别是宫颈癌、甲状腺癌、胃癌等癌术后复发的重要原因，因此彻底进淋巴结清扫尤为重要，有助于延长术后生存期。实体癌即使在发病早期，也有10％～25％的患者存在局部淋巴结转移。可是，淋巴结通常隐匿在脂肪组织中，与大血管伴行，在血染术野中彻底清除这些引流的淋巴结，常常是非常困难的。而且器官的上部和下部的淋巴引流也不相同，因此，清扫淋巴结的范围与癌灶的部位有关，如果为了彻底清除淋巴结，将不必要清扫的淋巴结也包括在内，导致手术创损过大，手术后患者生存质量明显下降。因此，如能在手术中使用活体淋巴结染色示踪，帮助医生彻底清除淋巴结，是提高恶性肿瘤治疗效果的关键。临床上常使用示踪剂追踪发生转移的病灶。第三代示踪剂以纳米碳混悬溶液为代表，是目前效果最优的示踪剂，能进入淋巴系统并且被巨噬细胞吞噬后聚集于淋巴结中，使得淋巴结呈现黑色染色。相关的研究表明，肿瘤的体积约小，纳米碳混悬注射液示踪前哨淋巴结的可行性和安全性就越高。

目前，临床上已经有不少成功的经验，例如张亚^[1]等人发现，纳米碳混悬注射液可有效示踪宫颈器患者的前哨淋巴结，且其对患者的手术时长、术中出血量、淋巴结清扫情况以及术后病理结果均无显著的影响，是一种安全、高效的宫颈癌前哨淋巴结示踪剂；娄朝胜^[2]等人发现在实施86例甲状腺癌患者治疗手术中发现，观察组共检出淋巴结487枚，其中黑染458枚，未黑染29枚，平均(10.5±3.7)枚/例；对照组共检出淋巴结288枚，平均(6.1±2.8)枚/例；2组平均检出数差异具有统计学意义(t＝6.218，P＜0.05)。观察组中有癌细胞转移的淋巴结208枚，平均(4.2±1.6)枚/例；对照组中有癌细胞转移的淋巴结112枚，平均(2.2±0.9)枚/例；2组平均清扫癌细胞转移的淋巴结数量差异具有统计学意义(t＝7.144，P＜0.05)。观察组未发现甲状旁腺误切，对照组有5例发生误切并出现低钙血症，观察组甲状旁腺误切例数明显低于对照组，差异具有统计学意义(χ²＝5.309，P＜0.05)。术中注射纳米炭混悬液可提高淋巴结检出数量，同时可以有效地避免甲状旁腺误切。

纳米炭混悬注射液中的纳米炭为粒径在纳米范围内的超微炭颗粒，而淋巴系统具有吞噬微小异物的特性，将纳米炭混悬注射液注射到局部组织后，巨噬细胞迅速吞噬这些超微炭颗粒，进入引流淋巴管和淋巴结，使其滞留大量的超微炭颗粒而染成黑色，从而实现了肿瘤区域淋巴结的活体染色，起到淋巴示踪的作用。另外，纳米炭有较强的吸附能力，能可逆吸附氨甲喋啉、丝裂霉素和平阳霉素等化疗药物，因此具有作为淋巴化疗定向载体的潜能。中国发明专利CN1181134C《一种纳米炭混悬组合物的制备方法》公开了一种用于示踪恶性肿瘤的区域引流淋巴结的纳米炭混悬液的制备方法。其技术方案的特点是：由于纳米炭表面结构为疏水性质，不能直接在水溶液中分散形成纳米炭混悬液，因此必须加入分散助悬辅料，在高剪切力研磨分散设备的机械作用下，才能形成纳米炭混悬液。纳米炭混悬液注射到局部组织后，能够选择性进入局部组织的引流淋巴结，将这些淋巴结染黑，帮助医生肉眼辨别淋巴结，达到淋巴示踪的效果，从而有利于清扫这些淋巴结。但是，其中的分散助悬辅料导致混悬液的稠度变大，有碍于进一步提高淋巴示踪速度，而且，根据美国FDA的资料，作为分散助悬辅料的聚乙烯吡咯烷酮如果进入血液，可能影响凝血功能。

发明内容

为克服现有技术缺陷，本发明采用了以下技术方案：