[发明专利]甾体化合物的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种甾体化合物的制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：(a)将化合物I、酸性催化剂和溴化剂加入第一溶剂中，在0‑10℃进行9,11‑溴羟反应，得到化合物II；(b)将化合物II、脱溴剂和羰基保护剂加入第二溶剂中，在70‑80℃进行重排反应，得到化合物III；(c)将化合物III加入接种有简单诺卡氏菌和灰色链霉菌接的发酵培养基中，在25‑35℃进行生物转化，得到化合物IV。本发明提供一种新型无金属、操作简便、收率较高的制备路线。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种甾体化合物的制备方法和应用。

背景技术

甾体激素类药物(steroid hormone drugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物。

具有11-羰基-1,4-二烯-3,20-二酮结构的甾体化合物是一个重要的中间体，可用来制备泼尼松、甲基泼尼松、醋酸泼尼松、醋酸甲泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙等。目前报道的制备该类化合物的方法一般是先将底物的9,11位溴羟化反应、9位脱溴、11位羟基氧化、C1,2位脱氢氧化得到。相关报道如下：

专利CN 110698528 A公开了一种甲基泼尼松龙中间体脱溴物的制备方法，底物依次经脱氯反应、上溴反应、脱溴反应、氧化反应，制得甲基泼尼松龙中间体脱溴物。

专利CN 104561217 A公开了一种6α-甲基泼尼松龙的合成方法，底物依次经过醚化、次甲基化、氢化、节杆菌发酵脱氢、上溴反应及脱溴反应，制得6α-甲基泼尼松龙。

专利CN111253457A公开了制备16α-羟基泼尼松龙的方法，以21-羟基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为底物，依次经氧化反应、溴羟反应、脱溴反应、醇解反应，制备得到16α-羟基泼尼松龙。

CN101760495A公开了6α-甲基泼尼松龙中间体的生物脱氢制备方法，采用了简单节杆菌进行C1,2位生物脱氢。

综上可知，现有技术中甾体化合物的9位脱溴反应、11位羟基氧化这两步反应常用的方法大都使用了重金属，例如：9位脱溴反应中使用三氯化铬等，11位羟基氧化中使用三氧化铬等，此方法两步反应、较为繁琐，且使用大量重金属，逐渐不符合现有的环保条件要求。现有技术中大多采用简单节杆菌进行C1,2位生物脱氢，但转化率较低，例如：CN101760495A的各实施例中转化率仅有70-80％。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种甾体化合物的制备方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

作为本发明的第一个方面，本发明提供一种甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物II在脱溴剂和羰基保护剂作用下进行重排反应，得到化合物III，反应式如下：

其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R₁、R₂和R₃彼此独立地选择，且：

R₁＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；

R₂＝H、OH、OCOR₅或卤素，R₅为三个碳以内的烷基，卤素＝F、Cl、Br或I；

R₃＝H、OH或甲基；

虚线为单键或双键。