[发明专利]一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法

说明书

本发明涉及化合物及其制备技术领域的一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15‑酮及其制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)在第五有机溶剂存在下，利用强碱对甲基三苯基卤化膦进行脱氢反应，反应一定时间后加入丁酸乙酯，继续反应一定时间，得到1‑三苯基膦‑2‑戊酮；(2)将步骤(1)得到的1‑三苯基膦‑2‑戊酮与苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液进行wittig反应，得到丁基15‑酮。该方法具有操作简便、安全性高，且在优选条件下，所得产品收率高，纯度高，可满足用于杂质研究的要求等特点。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域中一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法。

背景技术

卡前列素氨丁三醇为含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐，其化学名称为7-{3α,5α-二羟基-2β[(3S)-3-羟基-3-甲基-反-1-辛烯]-1α-环戊基}-顺-5-庚烯酸化合物-2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，英文名称：

7-(3α,5α-dihydroxy-2β-[(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentyl]-cis-5-heptenoic acid compound with

2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol。分子式：C₂₅H₄₇NO₈，分子量489.64。

早期的产后出血是导致围生期并发症的发生和死亡率增加的主要原因，也是产科严重并发症之一。当产妇合并有高龄、多胎妊娠、巨大儿、宫缩乏力等因素时，生产中极易出血，前列腺素是具有广泛生理作用的生物活性物质，具有多种重要的生理调节功能，其中前列腺素F_2α具有收缩平滑肌作用，可以有效预防产后出血。卡前列素氨丁三醇注射液具有方便、安全、高效的预防产后出血的作用，且可避免进行紧急手术，对于减少产后出血的发生率及降低高危孕产妇的病死率具有重要意义，是目前临床用药中无可替代的产品。

目前，根据国家药品监督管理局药品审评中心及ICH指导原则要求，药品制备所用起始物料、中间体及成品必须进行充分的杂质研究，药品杂质研究工作已成为药品开发的重中之重。

左旋15-酮是卡前列素氨丁三醇全合成的关键物料，同时也是制备地诺前列素、阿巴前列素以及前列地尔等药物的关键物料，研究人员在进行杂质研究时意外发现了与左旋15-酮相关的杂质左旋丁基15-酮，而杂质研究不可避免的需要用到高纯度的杂质对照品。左旋丁基15-酮属左旋15-酮中的关键杂质，目前未检索到上述杂质及其合成方法，因此，研发一种左旋丁基15-酮的制备方法是目前亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋丁基15-酮及其制备方法，该左旋丁基15-酮的制备方法操作简便、安全性高，且在优选条件下，所得产品收率高，纯度高，可满足用于杂质研究的要求。

本发明的目的是这样实现的：式I所示的丁基15-酮，

所述的丁基15-酮选自如式III所示的左旋丁基15-酮，

一种如式I所示的丁基15-酮的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)在第五有机溶剂存在下，利用强碱对甲基三苯基卤化膦进行脱氢反应，反应一定时间后加入丁酸乙酯，继续反应一定时间，得到1-三苯基膦-2-戊酮；

(2)将步骤(1)得到的1-三苯基膦-2-戊酮与苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液进行wittig反应，得到丁基15-酮；