[发明专利]一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法

说明书

本发明涉及吲唑及其衍生物N2位引入叔异戊烯基的方法。具体为，以简单吲唑和大宗化学品异戊二烯为起始原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进条件下，可以在吲唑N2位引入叔异戊烯基。

技术领域

本发明涉及一种在吲唑N2位引入叔异戊烯基的方法。具体为，以吲唑和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进下，可以在吲唑N2位高选择性引入叔异戊烯基。本发明有以下优点，原料易得，异戊二烯和吲唑都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；简单的吲唑即可参与反应，并且可以对含有吲唑结构的药物进行后修饰。

背景技术

吲唑及其衍生物在药物分子中广泛存在，在小分子抑制剂中广泛使用。例如，Pictilisib(PI3Kα/δinhibition)、EPZOO5687(Ezh2 inhibition)、GSK429286A(ROCK₁inhibition)(分子式1)，因此，探索简单、高效、原子经济性强的催化体系实现N²位置上叔异戊烯基化具有重要意义。

分子式1：含有吲唑结构的小分子抑制剂

通过文献检索发现(反应式2)，2015年，Lin等报道了一种金属介导的烯丙基溴化吲唑N2烯丙基化的区域选择性，当量的金属Ga/Al控制区域选择性。2019年Breit小组报道铑催化吲唑N2位置与丙二烯发生烯丙基化反应，底物仅限在没有取代的吲唑。除此之外，吲唑衍生物还广泛运用于农药方面，一些除草剂、除虫剂的分子中同样存在吲唑结构。因此发展一种简单，高效，原子经济性强的吲唑N2位置取代的催化体系显得尤为重要。

反应式2：文献中报道吲唑N2位置烯丙基化

异戊二烯是一种工业大宗化学品，廉价易得，年产量高。本专利开发出了一种钯催化异戊二烯和吲唑的反应，可以在N2位高选择性引入叔异戊烯基。

发明内容

本发明目的在于以简单化学品异戊二烯和吲唑为原料，发展了一种钯催化剂/膦配体/添加剂体系，可以在吲唑N2位高选择性引入叔异戊烯基。

本发明是通过以下技术方案实现的：

吲唑1和异戊二烯(或者取代的异戊二烯)在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在N2位引入叔异戊烯基(或者取代的叔异戊烯基)，反应式如下所示：

具体操作步骤如下：

在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲唑1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入异戊二烯(或者取代的异戊二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝15/1～20/1)得到目标产物3。

反应物吲唑上的取代基R可以是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基、苯氧基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-氟、-氯、-溴中的一种或二种以上,取代基的个数为1个、2个、3个或4个；

二烯上的R₁可以是氢、烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种；

其中所述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种。

以钯计，所述钯催化剂的用量为吲唑摩尔量的0.01-0.1:1，优选0.03-0.06:1，更优选0.05:1。

添加剂与吲唑的摩尔比为0.02-2，优选范围为0.12-1.2。

吲唑于溶剂中浓度范围0.02-1.5mol/L，优选0.2-0.75mol/L，更优选0.25mol/L