[发明专利]核苷酸双氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了核苷酸双氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，特别是作为治疗新冠肺炎的用途。试验证明本发明化合物具有抑制2019‑nCoV病毒复制的活性，同时所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗新冠肺炎药物瑞德西韦体外活性高、开发系数大等优点，可用于治疗新冠肺炎药物的开发。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及核苷酸双氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用，适用于治疗冠状病毒科病毒感染，特别适用于治疗新冠肺炎。

背景技术

冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。当前共发现7种可感染人类的冠状病毒，分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV和2019-nCoV。

抗新冠病毒(2019-nCoV)疫苗与药物的研发，人类正在与时间赛跑：目前世界上有十几款新冠病毒(2019-nCoV)疫苗在研，有的已进入III期临床试验。世界上对新冠病毒(2019-nCoV)有抑制作用的在研药物也才刚刚起步，美国吉里德科学公司的在研药物瑞德西韦对新冠病毒(2019-nCoV)有微弱的抑制作用(在Vero E6细胞上，瑞德西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50＝0.77μM(微摩尔每升)，半数细胞毒浓度CC50100μM(微摩尔每升)，选择指数SI 大于129。

由于新冠状病毒(2019-nCoV)具有极强的传播力，病毒(2019- nCoV)长期存在的问题不容忽视，因此，一方面加快推进新冠灭活疫苗上市，另一方面开发高效低毒抑制新冠状病毒(2019-nCoV)感染的治疗药物仍是临床的迫切需求。

发明内容

本发明的目的是对核苷酸双氨基磷酸酯化合物的结构进行更进一步的改造，以期得到具有更低毒性和更高抗新型冠状病毒 (2019-nCoV)活性的新型核苷酸双氨基磷酸酯化合物类似物，为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种核苷酸双氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia)：

其中：

R_a为甲基或氰基；

R_b为羟基或氟；

R_c选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。

本发明进一步提供了所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其中与磷原子相连的氨基酸酯是S构型，结构式为(Ib)：

其中：

R_a为甲基或氰基；

R_b为羟基或氟；

R_c选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。

本发明所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，所述R_c选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或 2-乙基丁基中的任意一种，其中，所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一：

本发明所述核苷酸双氨基磷酸酯化合物的药学上可接受的盐。