[发明专利]一种乌帕替尼的固态形式及其制备方法

说明书

本发明提供了一种如如式(I)所示的化合物的晶型、无定型及其制备方法。本发明提供的晶型及无定型具有较好的稳定性，提供的制备方法操作方式简便，工艺条件温和，对设备要求低，成本低廉，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的固态形式及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，会引起关节和身体其他部位的慢性炎症，并且会导致永久性的关节破坏和畸形。若该疾病的患者不及时治疗，可由于关节功能的损失而导致实质性残疾和疼痛，最终导致预期寿命缩短。JAK1作为免疫-炎症疾病的靶标，其抑制剂对治疗类风湿性关节炎有较大的益处。

乌帕替尼是艾伯维研发的第二代口服JAK1抑制剂，对抑制JAK1具有高度选择性。其化学名称为：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，分子结构式如式(I)所示：

专利WO2017066775报道了乌帕替尼游离形式的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和无定型及其盐。该专利中指出，晶型A和晶型B结晶度较差且不稳定，易脱水转为无定型；晶型D只能在低水活度时才能得到，且结晶慢，重复性差，在高水活度下会转为晶型C；晶型C不易从溶液中结晶。

另外，专利WO2017066775公开了如下两种乌帕替尼无定型的制备方法：1)通过对乌帕替尼水合物形式B进行干燥除水得到无定型；2)通过调节含有乌帕替尼溶液的pH的方法制备无定型。但是，在实际的工业生产中，方法1)中很难保证水合物完全转为无定型，进而影响药物的溶解性、生物利用度等，且根据该专利记载，形式B在干燥过程中会结块，需进一步研磨处理，增加了生产成本和引入异物的风险；方法2)中通过调节pH制备无定型，容易产生无机物残留，而《中国药典》中对样品的灼烧残渣有一定要求，由于无机物残留的存在，使得上述方法制备的无定型难以满足药典要求，需要进行进一步纯化，增加了生产成本。

专利WO2020063939和WO2020115213分别公开了一种晶型，经对比，为同种晶型，该晶型为乙酸溶剂合物。在其生产制备过程中，必须用到乙酸，对设备有一定的腐蚀性，不利于工业化生产。

因此，开发适合药用的和易于工业化生产的乌帕替尼固态形式和制备工艺是有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供具有良好稳定性的、适合药用的，并且适合工业化生产的乌帕替尼固态形式及其制备方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的选择方案。

本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型：

所述晶型选自下组：晶型CM-I，晶型CM-II，

其中，所述晶型CM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、9.5°±0.2°、12.1°±0.2°、23.0°±0.2°；

所述晶型CM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、12.5°±0.2°、23.1°±0.2°。

优选地，所述晶型CM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、5.5°±0.2°、8.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、15.1°±0.2°、15.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、23.0°±0.2°、25.2°±0.2°；