[发明专利]一种基于孟德尔随机化的多性状全转录组关联分析方法、系统及其应用

说明书

本发明提供一种基于孟德尔随机化的多性状全转录组关联分析方法、系统及其应用，属于生物技术和数据分析技术领域。该方法考虑了多个性状之间的相关性，适用于存在高度连锁不平衡的cis‑SNPs，借助广泛使用的Egger假设将水平基因多效性嵌入模型，并且基于极大似然理论进行推断，本发明将其命名为具有Egger假设的多结局概率孟德尔随机化(moPMR‑Egger)方法。模拟和实例分析表明，moPMR‑Egger在检验因果效应和水平多效性时可以控制一类错误，比单性状方法具有更高的检验效能，并且可以用于生物库规模数据的实证分析，计算效率高，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物技术和数据分析技术领域，具体涉及一种基于孟德尔随机化的多性状全转录组关联分析方法及其应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

全转录组关联研究(Transcriptome-wide association study,TWAS)在设计上旨在整合全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWASs)和基因表达谱研究，以探讨复杂疾病的内在分子遗传机制。TWAS将特定基因的顺式SNPs(cis-SNPs)作为工具变量，进而检验该特定基因与GWAS性状的因果效应，因此，TWAS的分析策略可以纳入孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)框架。目前已产生了许多TWAS统计分析方法，包括PrediXcan，TWAS，DPR，TIGAR，SMR，PMR-Egger，FOCUS和UTMOST等。不同的TWAS方法在以下诸多方面存在差异：纳入分析的cis-SNPs数目不同(有些方法使用一个cis-SNP，而有些方法使用所有cis-SNPs)；是否校正了水平基因多效性(有些方法考虑了水平多效性，而有些方法未考虑)；构建的cis-SNPs对基因表达的预测模型假设不同(有些方法依赖于稀疏性假设，而有些方法依赖于基因多效性假设)；模型推断方式不同(有些方法基于似然进行推断，而有些方法基于两阶段回归策略进行推断)。

尽管当前TWAS分析方法众多，但在本质上都是针对单性状进行分析。然而，GWAS研究通常包含具有共同遗传基础的多个相关性状，许多位点已经被证实与多种表型之间存在多效关联，比如，CACNA1C与双相情感障碍和精神分裂症、SLC39A8与精神分裂症和帕金森病、RGS12与血脂和炎症性肠病。因此，对多个性状的联合分析势必能够提升TWAS的检验效能。事实上，多性状联合分析优于单性状分析已在GWAS中得到了证明。在识别同时影响多个性状的基因时，多性状联合TWAS分析比单性状TWAS具有更高的检验效能。此外，将多性状间的相关性考虑在内，多性状联合分析也比单性状分析能够更有效地识别只影响其中一个性状的基因。因此，发展多性状联合的TWAS统计分析方法势在必行。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供一种基于孟德尔随机化的多性状全转录组关联分析方法、系统及其应用。基于先前TWAS分析的似然推断框架，将其拓展到多个结局性状，提出了一种新型的多性状TWAS方法。该方法考虑了多个性状之间的相关性，适用于存在高度连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)的cis-SNPs，借助广泛使用的Egger假设将水平基因多效性嵌入模型，并且基于极大似然理论进行推断，本发明将其命名为具有Egger假设的多结局概率孟德尔随机化(moPMR-Egger)方法。模拟和实例分析表明，moPMR-Egger在检验因果效应和水平多效性时可以控制一类错误，比单性状方法具有更高的检验效能，并且可以用于生物库规模数据的实证分析，计算效率高，因此具有良好的实际应用之价值。

本发明是通过如下技术方案实现的：