[发明专利]一种注射用青霉素类组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种注射用青霉素类组合物及其制备方法。该注射用青霉素类组合物是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01～0.05份、吸湿剂0.1～0.3份。实验结果表明，与不含吸湿剂和缓冲盐的青霉素钠相比，本发明同时添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的注射用青霉素钠组合物在固体粉末状态和水溶液状态都具有显著提高的稳定性。因此，本发明的注射用青霉素类组合物在储藏和临床使用过程中的均具有显著提高的稳定性，可以有效避免因青霉素类物质水解后杂质增多而导致过敏风险加大的情况，保证临床用药安全性；并避免青霉素类物质因室温下短时间内水解而导致效价降低的风险，保证临床用药有效性，在制备注射用抗菌药物中具有很好的前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种注射用青霉素类组合物及其制备方法。

背景技术

青霉素类物质是一类抗生素，包括青霉素、青霉素V、苯唑西林、美洛西林、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、美西林等。青霉素钠是一种β-内酰胺类抗生素，是青霉素的钠盐，属于青霉素G类。青霉素钠通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中度抗菌作用，对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。青霉素钠抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效，但是对无青霉素过敏史的病人来说，注射用青霉素钠是一种疗效显著、毒副作用低、价格便宜的抗生素制剂，非常适合我国的临床使用。

青霉素钠为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。青霉素钠因其引湿性和结构中β-内酰胺环的不稳定性，使其在制备和贮存期间不稳定。水和青霉素酶可造成β-内酰胺环的水解，青霉素钠的抗菌活性因此而丧失。其次，青霉素钠由于不稳定易水解，会逐渐产生降解物和高分子聚合物，导致过敏反应。水解产物主要有青霉噻唑酸和青霉烯酸，前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发的过敏源，后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关。这些杂质具有很强的致敏性，可能引起临床上的过敏反应，影响患者的健康。

青霉素的加水分解反应一般为一级反应，其分解速度常数与pH、温度、浓度之间为函数关系，即催化此水解反应的因素有很多，如pH、温度等。溶液的pH对青霉素水溶液有最显著的影响，青霉素的热稳定性在中性溶液中最大，据调查，青霉素在pH为6～7的溶液中最为稳定，溶液pH偏低或者偏高时其稳定性均显著降低。

固体青霉素的分解作用本质上与其溶液情况相似，其分解作用为加水分解过程。药物本身含有的水分及环境湿度对固体青霉素的稳定性有最显著的影响。许多研究证明，只要有很少量的水分存在，固体的青霉素稳定性即迅速下降，其他条件相同时，青霉素的分解速度与其含水量成正相关。

目前上市的注射用青霉素钠还未解决青霉素钠的不稳定水解的问题。青霉素钠的稳定性差，在生产、储藏过程中易受各种因素影响产生致敏性降解杂质，不仅含量下降，降低其抗菌活性，还会引起过敏反应。储藏过程中，水分越高，青霉素钠发生水解的几率就越大，越容易生成过敏性杂质。临床使用过程中，由于青霉素钠配制成水溶液后，很不稳定，过酸和过碱都易造成β-内酰胺环的水解裂环，生成酸性杂质，导致ph降低，降解速度进一步加快。因此对现有的处方和工艺进行优化，开发出一种在储藏和临床使用过程中的稳定性更好的注射用青霉素钠制剂尤为重要。

发明内容

为了解决注射用青霉素类制剂的稳定性问题，本发明对青霉素类处方进行了优化，目的在于提供一种在储藏和临床使用过程中的稳定性更好的注射用青霉素类组合物及其制备方法。

具体而言，本发明提供了一种注射用青霉素类组合物，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01～0.05份、吸湿剂0.1～0.3份。