[发明专利]一种光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体，所述仿生药物载体从外到内依次包括细胞膜、过渡金属与单宁酸网状结构、线粒体靶向的沸石咪唑类骨架和包埋于沸石咪唑类骨架中的细胞铁死亡诱导剂双氢青蒿素。本发明还公开了上述仿生药物载体的制备方法及其在制备抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用。该仿生药物载体提高了双氢青蒿素对肿瘤细胞铁死亡的诱导效果，结合光热治疗与铁死亡的协同治疗方式，实现了靶向递送双氢青蒿素于肿瘤细胞的线粒体中。既解决了双氢青蒿素在体内运输的消耗问题减少了对正常器官的毒副作用，又避免了纳米材料的外源毒性，逃脱了免疫系统的拦截和清除，使药物的治疗具有靶向性和生物相容性。

技术领域

本发明涉及靶向载体，具体涉及一种光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤已成为威胁人类身体健康的头号“杀手”。不论年龄、性别、社会地位等，癌症都直接或者间接地影响着人类的生活，它已经不只是个人的健康问题，同时还是家庭、社会一直密切关注的社会性问题。因此针对肿瘤细胞的研究一直是近来科学研究中的热点。

铁死亡是新近发现的一种调节性细胞死亡形式，与传统的坏死、凋亡、焦亡等细胞死亡程序不同，铁死亡是铁离子依赖性且致死性高的脂质过氧化物蓄积所引起的细胞死亡程序。铁死亡的发生可以由两类小分子物质诱发：第一类诱导剂，如Erastin、柳氮磺胺吡啶、丁硫氨酸亚砜亚胺等可以通过抑制胱氨酸-谷氨酸转运体(Xc-)，减少胞内谷胱甘肽含量，从而引发细胞氧化还原失衡；第二类诱导剂，如Ras选择性致死化合物可以直接抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPx4)活性，并最终导致脂质过氧化物蓄积诱发铁死亡程序。此外，铁死亡也可以由索拉菲尼、青蒿素及其衍生物等其他药物诱发。如公开号为CN110279697A的中国专利公开了一种铁死亡诱导剂在治疗或缓解过敏性气道炎症药物中的应用；如公开号为CN111265510A的中国专利公开了铁死亡抑制剂在制备治疗急性肝损伤药物中的应用。

目前铁死亡的调控信号通路并未完全阐明，但有研究发现甲羟戊酸信号通路、转硫途径以及热激蛋白(heat shock protein，HSP)F1-B1信号可能在铁死亡途径中扮演重要角色。越来越多研究表明，这种新发现的调节性死亡程序—铁死亡可能密切参与哺乳动物生理和病理进程，特别是在肿瘤、神经性、老年化、代谢异常性疾病等疾病的发生发展过程中发挥重要作用。

铁死亡发生时并不会引起细胞凋亡发生时的染色质浓缩，坏死发生时的包膜完整性破坏以及自噬发生期间形成的双层膜泡自噬小体等细胞死亡特征。然而，铁死亡启动时的超微形态学特征主要表现为细胞膜断裂和出泡，线粒体变小、膜密度增高、线粒体脊减少或消失、外膜断裂，细胞核大小正常、无染色质凝聚等。同时铁死亡发生时线粒体及内质网中可见大量铁离子分布。

然而与其他化疗药物比，铁死亡诱导剂仍然面临着靶向作用率不足，肿瘤部位有效成分不高的难题。因此，如何提高铁死亡诱导剂的作用效果是目前本领域亟需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体，提高了铁死亡诱导剂双氢青蒿素的铁死亡诱导效果，既解决了双氢青蒿素肿瘤部位分布不均的问题，而且通过与具有光热转换性的过渡金属-单宁酸的网状结构结合，在激光照射下具有光激发性质，表面修饰的细胞膜提高了仿生药物载体的靶向性和生物相容性，具有良好的抑制肿瘤细胞生长和免疫系统逃脱效果。

本发明提供的技术方案为：

一种光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体，所述仿生药物载体从外到内依次包括细胞膜、过渡金属与单宁酸网状结构、线粒体靶向的沸石咪唑类骨架和包埋于沸石咪唑类骨架中的细胞铁死亡诱导剂双氢青蒿素。

本发明还提供一种如上述的光激发结合细胞铁死亡诱导的仿生药物载体的制备方法，包括如下步骤：