[发明专利]一种可注射双层载药骨软骨修复水凝胶支架及其制备方法

说明书

本发明涉及一种可注射双层载药骨软骨修复水凝胶支架及其制备方法，属于生物医用材料领域。本发明的双层载药骨软骨水凝胶支架包含甲基丙烯酰化多糖类与蛋白类天然高分子材料、紫外光引发剂、丙烯酰氯改性的环糊精、促骨或软骨分化类药物、金属离子源和种子细胞。本发明制备的骨软骨一体化修复支架具有生物相容性好、易降解、易于塑形等优点；且原材料来源广泛，双层支架间采用化学键连接形成一体化支架，避免了界面层结合不牢的问题；所述骨‑软骨修复支架材料负载促骨或软骨分化类药物，在骨修复层所含金属离子的调节下诱导成骨分化，在软骨修复层诱导软骨分化，从而实现诱导种子细胞向目标组织的分化，可应用于骨软骨组织修复。

技术领域

本发明涉及一种可注射双层载药骨软骨修复水凝胶支架及其制备方法，属于生物医用材料领域。

背景技术

关节软骨是一种高度分化的结缔组织，可以承受应力、减缓震荡，并为关节提供低摩擦的环境。但是，肿瘤、感染、创伤和退行性骨关节炎等均可造成关节软骨的缺损，近年来，软骨缺损的发病率逐年增加，由于没有血管和神经，关节软骨一旦发生损伤，其自我修复能力十分有限。骨软骨缺损是由于关节软骨缺损扩展深入到软骨下骨造成的，软骨下骨若没有得到完整的修复，则会转化为整个骨软骨生物力学性能的改变，从而影响软骨修复的效果。对于骨软骨缺损的治疗，关节镜下清创和微骨折是缓解性临床治疗，骨软骨移植和自体软骨细胞植入(ACI)是恢复透明软骨更有效的治疗方法。但由于供体来源有限、两步手术和免疫反应等问题，限制了这些技术的应用。因此，基于组织工程的治疗策略被认为是骨软骨再生的新方案。

根据骨软骨的结构特点，人们相继开发了单相、双相、多相及连续梯度等多种骨软骨支架。成体组织细胞与干细胞也被用于种植在支架内部进行骨软骨方面的体内、体外研究。同时，各种生长因子以及药物也被用于诱导干细胞定向分化，加速骨软骨组织的再生。其中Kartogenin作为一种小分子药物在诱导干细胞向软骨细胞方向分化的研究较多，可通过增强CBFβ细胞核定位,诱导间充质干细胞分化为软骨细胞，并保护关节软骨细胞。由于水凝胶材料的快速降解性导致负载的生长因子或药物释放速度过快，从而使得治疗效果不理想，且现有的大多数支架材料均为体外成型后用于软骨修复，难以满足软骨缺损组织不规则的形态分布，且临床操作上也具有一定的难度。

近年来，单一因素诱导种子细胞向目标组织分化的研究成为生物材料研究领域的一个热点。因此，研制一种具有长效药物缓释的可注射骨软骨修复水凝胶，同时实现单一因素的诱导分化，有望为骨软骨缺损修复提供一种有效的治疗手段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可注射双层载药骨软骨修复水凝胶支架及其制备方法，该水凝胶支架具有可注射、易成型、能够实现单一因素诱导分化的优点。

本发明解决上述技术问题所采用的方案是：

一种双层载药骨软骨修复水凝胶支架，包括一体化的软骨修护层与骨修复层，所述软骨修复层与骨修复层均采用双键改性的多糖类和/或蛋白类高分子作为水凝胶基质。

优选地，所述骨修复层中含有丙烯酰化环糊精、促成骨分化药物、金属离子源和种子细胞；所述软骨修复层中含有丙烯酰化环糊精、促软骨分化药物和种子细胞。

优选地，所述水凝胶基质为甲基丙烯酸酐改性的多糖类与蛋白类天然高分子材料；所述多糖类高分子为明胶、海藻酸钠、透明质酸、纤维素、细菌纤维素、壳聚糖中的一种或多种的组合；所述蛋白类高分子为胶原蛋白、纤维蛋白、丝素蛋白中的一种或多种的组合。

优选地，所述金属离子源为磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷灰石、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、硬硅钙石、硅酸钙、白磷钙石、磷酸三镁、磷酸氢镁、锶掺杂磷灰石、Fe₃O₄、钽纳米粒、CeO₂、TiO₂纳米粒中的一种或多种的组合。